Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / учебник-1-часть-2017

8.Гиперсекреция слизи

9.Инактивация гистамина, простагландинов, лейкотриенов.

Рис. 7.2. Общий патогенез аллергических реакций немедленного типа

Кроме медиаторов, выделяемых из тучных клеток, эозинофилы и нейтрофилы, накапливающиеся в участке иммунологического конфликта в свою очередь секретируют катионные белки, нейротоксин, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены, гистаминазу.

Медиаторы немедленной аллергии

Гистамин. Выделяется при дегрануляции тучных клеток, базофилов, в меньшей степени окончаниями чувствительных волокон, нервными, мышечными и другими клетками. Образование гастамина обнаружено уже через 30 секунд после взаимодействия аллергена с антителами, и к 1,5 минуты содержание его достигает максимума. Гистамин вызывает расширение сосудов, повышение их проницаемости, особенно капилляров и венул. В желудке имеются рецепторы Г2, при взаимодействии с ко-

101

торыми гистамин вызывает усиление секреции, а в гладкой мускулатуре кишечника и матки обнаружены рецепторы Г1, при взаимодействии с которыми гистамин приводит к сокращению гладкой мускулатуры. Кроме того, гистамин обладает хемотаксическим действием и привлекает к участку аллергической реакции эозинофилы, что объясняется, вероятно, наличием в гранулах эозинофилов гистаминазы, вызывающей инактивацию гистамина. Вероятно, этим, а также наличием специального медиатора — фактора хемотаксиса эозинофилов — можно объяснить эозинофилию при ряде аллергических реакций немедленного типа.

Серотонин. Образуется при дегрануляции тучных клеток и тромбоцитов и оказывает преимущественно сосудистый эффект в виде повышения проницаемости. У человека серотонин как медиатор не принимает участия в формировании аллергических реакций немедленного типа. Доказана его роль только у экспериментальных животных (морские свинки, крысы, кролики, собаки).

Лейкотриены В4, Д4 Образуются из фосфолипидов мембран тучных клеток и ПМЯ-лейкоцитов. Вызывает медленное и длительное сокращение гладкой мускулатуры, бронхов, кишечника, матки. Эффект от этого медиатора не снимается антигистаминными препаратами и протеолитическими ферментами. При взаимодействии с аллергическими антителами аллергена гистамин выделяется через 1—2 мин, а лейкотриены — через 16—32 мин.

Брадикинин. Является полипептидом, образующимся в результате сложных превращений белков крови. Он резче повышает проницаемость сосудов, нежели гистамин, расширяет капилляры, артериолы, вызывает боль, снижение артериального давления, увеличивает экссудацию и эмиграцию лейкоцитов, усиливает сокращение гладкой мускулатуры. Последний эффект формируется медленнее, чем при действии гистамина и ацетилхолина.

Ацетилхолин. Образуется в синапсах холинэргических нервов, и в результате понижения активности холинэстеразы содержание его в крови при немедленном типе аллергии возрастает. Ацетилхолин вызывает расширение сосудов и повышение их проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры. Полагают также, что аллерген, воздействуя на ткани сенсибилизированного организма, вызывает переход связанного ацетилхолина в свободный.

Простагландины. Впервые получены из мужских половых желез. Они являются производными арахидоновой кислоты. Известно около 20 различных простагландинов. Простагландины E1 и Е2 тормозят освобождение МРСА, способствуя этим расслаблению гладкомышечных органов, и усиливают образование в тучных клетках ЦАМФ, что улучшает энергообеспечение клетки и тормозит дегрануляцию и, таким образом, освобождение медиаторов немедленной аллергии. Простагландин F2 стимулирует освобождение из тучных клеток гистамина, лейкотриенов и других медиаторов. Важным является влияние их на гладкую мускулатуру бронхов. Показаны констрикторные влияния простагландина F2 и дилятаторный эффект Е1. Такой же эффект они оказывают и на сосуды.

Еще одним из возможных медиаторов аллергических реакций является пептид Р, или вещество Эйлера. Пептид Р расширяет пери-

102

ферические сосуды, оказывая гипотензивный эффект, вызывает сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Последний эффект не снимается антигистаминными препаратами, атропином и адренолитическими веществами. Таким образом, анализируя биологическую активность медиаторов немедленной аллергии, необходимо отметить их выраженный сосудистый эффект (расширение сосудов, повышение их проницаемости), сокращение гладкой мускулатуры и хемотаксическое действие для эозинофилов, боль. Основные медиаторы немедленной аллергии представлены в таблице 7.3.

Медиаторы замедленной аллергии

Взаимодействие аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами сопровождается образованием медиаторов замедленной аллергии,

103

которые получили название лимфокинов. Они обладают способностью вызывать выраженные биологические эффекты (цитотоксические), что приводит к формированию патофизиологической стадии замедленной аллергии. Выделено более 12 лимфокинов, но более или менее изучены лишь некоторые из них (табл. 7.4).

Фактор переноса. Он представляет собой термостабильный низкомолекулярный полипептид, который обнаруживается спустя 15—30 мин после контакта аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами, иммунологически специфичен и обеспечивает пассивный перенос гиперчувствительности замедленного типа.

Фактор хемотаксиса. Способствует миграции фагоцитов, преимущественно макрофагов в участок гиперчувствительности замедленного типа.

Фактор, угнетающий миграцию макрофагов. Способствует накоплению макрофагов в участке повреждения, усиливая их активность и фагоцитоз. Это гликопротеид с массой 60 000 для лимфоцитов человека.

Митогенный фактор. Стимулирует поглощение тимидина в ДНК и уридина в РНК лимфоцитов, вызывая, таким образом, их бласттрансформацию.

Лимфотоксин. У человека имеет молекулярную массу 80 000. Вероятно, этот прлипептид обладает цитотоксическим действием, вызывая разрушение клеток-мишеней, содержащих антиген и торможение регенерации этих клеток.

104

Фактор кожной реактивности. Усиливает проницаемость со-

судов, расширение их, что проявляется покраснением и уплотнением участка гиперчувствительности замедленного типа. Фактор кожной реактивности является альбумином, вероятно, в комплексе с жирными кислотами.

Все эти медиаторы обладают цитотоксическим действием, вызывают альтерацию клеток, а также стимулируют миграцию из крови лимфоцитов, макрофагов. Вот почему гиперчувствительность замедленного типа характеризуется мононуклеарной инфильтрацией.

Патофизиологическая стадия аллергии

Патофизиологическая стадия аллергических реакций представляет собой комплекс функциональных, биохимических и структурных изменений на клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях, возникающих на основе иммунологических сдвигов и выделения медиаторов аллергии при взаимодействии аллергенов с материальным субстратом сенсибилизации.

Вданной стадии, для любых аллергических процессов немедленного типа, особенно анафилактического шока, наиболее характерны нарушения со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, эндокринной, нервной систем, системы кровообращения, обмена веществ. Системные сдвиги являются следствием выделения медиаторов, вызывающих расстройства микроциркуляции (повышение проницаемости, расширение капилляров, нарушение реологических свойств крови), спазм гладкой мускулатуры бронхов и других гладкомышечных органов (кишечника, матки и др.), повышение секреции глюкокортикоидов и катехоламинов, изменения процессов возбуждения

иторможения на различных уровнях нервной системы, приводящие к расстройствам центральной регуляции жизненно важных функций.

Местные проявления при аллергических реакциях характеризуются альтерацией клеток, развитием отека, воспалительными явлениями, цитотоксическим и цитолитическим эффектом.

Взависимости от преобладания общих или локальных проявлений аллергические реакции подразделяют на системные и местные. К системным реакциям немедленного типа относят анафилактический шок, сывороточную болезнь, крапивницу; к местным - феномен Артюса - Сахарова, феномен Овери, полинозы, бронхоспазм.

Для стадии патофизиологических изменении при аллергии замедленного типа характерно развитие воспалительной реакции в пораженных органах с наличием мононуклеарной инфильтрации, состоящей из лимфоцитов, моноцитов, макрофагов. Инфильтрирующие клетки имеют в основном гематогенное происхождение. Альтерация и лизис клеток и тканей в очаге воспаления во многом определяются эффектами медиаторов клеточного иммунитета, в частности, цитотоксическим действием сенсибилизированных лимфоцитов.

К числу местных аллергических реакций замедленного типа относят туберкулиновые, контактный дерматит, большинство органоспецифических аутоиммунных процессов, отторжение трансплантата; к системным заболеваниям принадлежат коллагенозы.

105

Механизмы аутоаллергии

Иммунологическая толерантность означает распознавание антигенов собственного организма( аутоантигенов) и, как следствие этого, отсутствие реакции иммунитета.

При отмене толерантности, вызываемых действием на организм разнообразных повреждающих факторов, возникают аутоиммунные заболевания, в патогенезе которых играют важную роль гуморальный или клеточный иммунитет (антитела или Т-лимфоциты). Полагают, что иммунная система может сформировать иммунный ответ против любого аутоантигена.

Выделяют две основные группы аутоиммунных процессов: органоспецифические (миастения, тиреоидит Хашимото, тиреотоксикоз с диффузным зобом) и системные (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.)

Среди множества представлений патогенеза аутоаллергии можно выделить две основные группы гипотез, в основе которых лежат различные механизмы: 1 - нормальная иммунная система закономерно реагирует на измененные (модифицированные) под влиянием различных воздействий (химических, физических, инфекционных и др.) антигены собственных тканей (вторичные эндоаллергены); 2 - дефектная иммунная система реагирует против нормальных тканевых антигенов.

В случае реализации аутоаллергии в соответствии с первым механизмом причинно-следственная цепь выглядит следующим образом: возникновение модифицированного тканевого антигена → нормальный иммунологический ответ в виде выработки антител или сенсибилизированных лимфоцитов → их деструктивное действие на клетки и ткани. В последние годы это представление вызвало ряд возражений и критических замечаний (Р.В. Петров). Прежде всего, в соответствии с точкой зрения Р.В. Петрова (см. выше), модифицированные тканевые антигены следует относить не к эндоаллергенам, а к особой разновидности экзоаллергенов, следовательно, развивающийся на этой основе процесс не является аутоиммунным (аутоаллергическим). Более того, взаимодействие антител и сенсибилизированных лимфоцитов с модифицированным антигеном можно рассматривать как защитную реакцию, так как оно должно повлечь за собой разрушение такого антигена, его удаление из организма и быстрое самоизлечение, что не характерно для аутоиммунных заболеваний, которые носят самоподдерживающий хронический характер. Помимо этого, отсутствует интерпретация предполагаемого в соответствии с данной теорией факта повреждения антителами нормальных тканей, поскольку антитела вырабатываются против модифицированных антигенов и в силу своей специфичности не могут взаимодействовать с нормальными антигенами. Все последующие концепции аутоаллергии исходят из основополагающих представлений о том, что любые аутоиммунные расстройства представляют собой болезни иммунной системы организма, откуда вытекает практически важный вывод о том, что для эффективной борьбы с ними необходима, в первую очередь, коррекция иммунологических механизмов, а не пораженных тканей. В частности, Ф. Бернет предложил гипотезу, согласно

106

которой в основе аутоиммунных реакций лежит первичное нарушение системы иммунитета и иммунологических механизмов, приводящее к появлению запрещенного клона клеток, который взаимодействует с нормальными антигенами тканей и органов, вызывая их повреждение. В этом случае патогенез аутоиммунных заболеваний представляется следующим образом: нарушение генома лимфоцитов → накопление запрещенного клона клеток → иммунная реакция клеток запрещенного клона с появлением аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, которые взаимодействуют с нормальными антигенами тканей, вызывая их альтерацию. Данная гипотеза привлекает внимание исследователей потому, что объясняет самоподдерживающийся характер аутоиммунных процессов и целесообразность использования иммунодепрессантов. Кроме того, она позволяет заключить, что инфекционные (бактериальные и вирусные) агенты при наличии наследственной предрасположенности к аутоиммунным процессам могут вызвать мутации в Т-

иВ-лимфоцитах, что ведет к появлению запрещенного клона клеток.

Воснове аутоиммунных процессов может лежать отсутствие иммунологической толерантности к ряду антигенов «забарьерных органов». Поэтому при поражении гистогематических барьеров и нарушении физиологической изоляции антигены этих органов могут поступать в кровеносное русло, вызывая активацию В- и Т-системы иммунитета, образование антител или сенсибилизированных лимфоцитов, которые и повреждают нормальные органы и ткани. Доказательством жизненности такого представления является моделирование аутоиммунных поражений почек, мозга, семенников при введении в организм клеток и экстрактов органов (почек, мозга, сердца) вместе с наполнителем Фреунда.

Внекоторых случаях развитие аутоиммунных процессов объясняют наличием перекрестно реагирующих антигенов (например, у стрептококка и сердечной мышцы). Стрептококк включает в иммунопоэз В-клетки, продуцирующие антитела, которые взаимодействуют со стрептококком и одновременно со сходными детерминантами тканевых антигенов.

Ряд гипотез рассматривает аутоиммунные реакции как иммунодефицитные состояния. Так, X. Фьюдедберг считает, что при наличии в организме генов слабого и сильного иммунологического ответа некоторые инфекционные возбудители могут длительно находиться в тканях, приводя к их деструкции, а антигены поврежденных клеток, поступая в кровь, могут вызвать сильную иммунологическую реакцию, что в конечном итоге будет вести к аутоиммунному поражению нормальных тканей.

По мнению Р.В. Петрова, эта гипотеза ставит под сомнение использование в ряде случаев иммунодепрессантов, в том числе гормональных, и обращает внимание на целесообразность разработки стимуляции генов слабого иммунологического ответа. Кроме того, эта гипотеза связывает развитие аутоиммунных процессов с хроническими инфекциями, например, стрептококковой.

Некоторые исследователи объясняют развитие аутоиммунных реакций также иммунодефицитом — недостаточностью супрессорной функции Т-лимфоцитов, что ведет в конечном итоге к активации ауто-

107

агрессивного клона клеток, способного вызвать аутоиммунную реакцию с нормальными антигенами тканей. Дефицит супрессоров может быть объяснен врожденным недоразвитием тимуса или действием инфекции, особенно вирусной. В последние годы обнаружено (X. Кантор), что перед развитием острого рассеянного склероза и ревматоидного артрита из крови и тканей исчезают Т-лимфоциты супрессоры.

Клинические наблюдения показывают, что при таких классических аутоиммунных процессах, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, имеет место дефицит Т- супрессоров. Наконец, в основе аутоиммунных процессов лежат нарушения нормальных процессов распознавания. Лимфоциты имеют рецепторы, которые обеспечивают распознавание «своих» антигенов. Блокада этих рецепторов с помощью анти-рецепторных антител ведет к отмене толерантности к собственным компонентам тела и появлению агрессивного клона иммунокомпетентных клеток, например, инсулинорезистентная форма сахарного диабета объясняется накоплением аутоантител против клеточных рецепторов, в норме взаимодействующих с инсулином.

Общие принципы диагностики сенсибилизации

Диагностика наличия повышенной чувствительности необходима для предупреждения развития аллергических реакций. С этой целью проводится ряд проб с введением предполагаемого аллергена (внутрикожно, конъюнктивально, интраназально, в дыхательные пути). Однако отмечены случаи шоковых реакций в ответ на скарификацию или даже внутрикожную пробу. Кроме того, подобные пробы не всегда позволяют выяснить повышенную чувствительность, ибо даже отрицательные внутрикожные пробы перед применением, например, антибиотиков и других лекарственных веществ не исключают возможности развития анафилактического шока и гибели больного (В.А. Фрадкин).

Учитывая небезопасность диагностических проб, разработан ряд экспресс-методов диагностики сенсибилизации. Это - показатель повреждения нейтрофилов по Фрадкину, реакция агломерации лейкоцитов и непрямой дегрануляции базофилов по Шелли, реакции бласттрансформации лейкоцитов, дегрануляции тучных клеток и др. Однако совершенно справедливо замечание В.А. Фрадкина, что вышеназванные методы диагностики сенсибилизации требуют достаточно много времени для получения результатов, в то время как назначение и введение лекарственных средств, по отношению к которым возможна гиперчувствительность, требуется проводить экстренно. Поэтому в настоящее время проводятся изыскания более простых и надежных методов диагностики сенсибилизации, позволяющих применять их в любом медицинском учреждении.

Общие принципы гипосенсибилизации

Все воздействия, которые направлены на уменьшение выраженности сенсибилизации, получили название гипосенсибилизации. Само собой разумеется, что мероприятия, которые будут направлены на

108

уменьшение интенсивности сенсибилизации, приведут к ослаблению аллергических реакций.

При наличии сенсибилизации задача врача заключается в определении аллергена, который вызвал сенсибилизацию, а когда точно установлен аллерген, необходимо исключить контакт человека с этим аллергеном и внешней средой, способствующей развитию аллергической реакции. Так, например, если точно установлено, что аллергеном являются лекарственные, пищевые вещества, шерсть домашних животных и др., больному следует исключить поступление этих веществ в организм. Если сенсибилизацию вызвал аллерген, связанный с производством, для прекращения контакта с аллергеном больному рекомендуют сменить профессию. Однако, поскольку не всегда возможно исключить контакт больного с аллергеном, следует провести специфическую, а также неспецифическую гипосенсибилизацию.

Специфическая гипосенсибилизация (иммунотерапия) производится (круглогодичная, предсезонная, сезонная) веществами, к которым обнаружена повышенная чувствительность. Таким образом, специфическая гипосенсибилизация представляет собой процесс снижения чувствительности больного при введении ему в возрастающих дозах аллергена.

Выделяют 2 принципа специфической гипосенсибилизации:

1.Гипосенсибилизация, основанная на истощении аллергических

антител.

2.Гипосенсибилизация, основанная на выработке блокирующих

антител.

Принцип первого метода заключается в повторном введении (5— 6 раз) постепенно возрастающих доз специфического аллергена.

Полагают, что вводимый аллерген постепенно насыщает имеющиеся антитела, а так как этот процесс осуществляется постепенно, дробными дозами аллергена, то аллергическая реакция не достигает значительной степени и не проявляется клинически. Этот метод получил название «микрошок»-метода. Введение в последующем большой дозы аллергена (например, противостолбнячной сыворотки) вследствие истощения антител не дает развития аллергической реакции.

Специфическая гипосенсибилизация, вызванная подобным путем, длится в течение 2—3 суток, редко до 2—3 недель, затем сенсибилизация восстанавливается и становится даже более выраженной.

Специфическая гипосенсибилизация, основанная на втором методе, проводится длительно, обычно внутрикожным или подкожным введением нарастающих доз аллергена, сенсибилизация к которому доказана. Аллерген сначала вводят в пороговой дозе, которая вызывает кожную аллергическую реакцию, а затем доза постепенно увеличивается. Гипосенсибилизация проводится на протяжении многих дней и месяцев. Считают, что при длительном введении аллергена вырабатываются бло-

кирующие антитела (IgG1, IgG4), которые способны связывать проникший в организм специфический аллерген, не допуская его соединения с цитофильными антителами, фиксированными на клетках. Таким образом, блокирующие антитела являются своего рода «перехватчиками» аллергена и препятствуют его соединению с IgE, фиксированными на клетках.

109

При иммунотерапии снижается уровень аллергенспецифических IgE антител, повышается активность супрессорных клеток, увеличивается количество клеток, продуцирующих IL-12 ( он усиливает продукцию γ-интерферона, образование Т-хелперов 1го типа, ЕК-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов), снижается функция Т-лимфоцитов- хелперов 2го типа (по продукции IL-4,5, т.е. антивоспалительных цитокинов).

По данным отечественных и зарубежных авторов, специфическая гипосенсибилизация эффективна у 80—90 % больных с моносенсибилизацией (повышение чувствительности к одному аллергену), если она обусловлена активацией В-системы иммунитета. При полисенсибилизации несколькими аллергенами, вызывающими активацию В-системы иммунитета, эффективность специфической гипосенсибилизации равняется 55—65 %. Если сенсибилизация обусловлена активацией Т-системы иммунитета, специфическая гипосенсибилизация менее эффективна.

Неспецифическая гипосенсибилизация достигается введением гормональных (кортикотропин, глюкокортикоиды), спазмолитиков и противогистаминных препаратов. Последние блокируют рецепторы Г1 на клетках гладкой мускулатуры и кровеносных сосудов, а также образование гистамина (эпинефрин, изопротеринол, простагландины). Такая симптоматическая неспецифическая терапия дает временный эффект и не предупреждает рецидива аллергического заболевания.

Неспецифические реакции гиперчувствительности

Нередко могут возникать реакции, по своим проявлениям сходные с аллергическими. Однако в их основе не лежат иммунологические механизмы, т.е. они не связаны с предварительной стимуляцией гуморальной и клеточной формы иммунитета. Классическими реакциями являются анафилактоидный шок, феномен Шварцмана, отек Квинке.

Еще Г. Селье показал, что при введении яичного белка интактной крысе через несколько минут наблюдается выраженный отек мордочки

илапок животного. Подобные реакции, вероятно, имеют место и у человека на введение лекарственных веществ. Полагают, что эти вещества способны связываться с рецепторами тучных клеток и базофилов, вызывая их дегрануляцию и быстрое образование таких веществ, как гистамин, фактор, активирующий тромбоциты, тромбоксаны, лейкотриены, простагландины, факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, триптаза, β-глюкозаминидаза. То есть образуются те же медиаторы, что

ипри иммунологическом конфликте, и в случаях, когда триггерами

тучных клеток выступают компоненты комплемента С3а, С5а, или IgE. Учитывая сходность клинических проявлений, но различие меха-

низма формирования (отсутствие иммунологического конфликта), такие реакции были названы анафилактоидными.

Американский ученый Шварцман описал местный и общий экспериментальные феномены, получившие его имя.

Местный феномен Шварцмана характеризуется геморрагическинекротической реакцией и воспроизводится следующим образом: пер-

110