Лимфогранулематоз и другие лимфомы. Определние, распространенность, этиология, патогенез. Классификация лимфогранулематоза (гистологическая, по стадиям) и других лимфом. Особенности клинической картины в зависимости от стадии заболевания. Критерии диагностики. Лечение ходжкинской и неходжкинской. Профилактика и прогноз.
Лимфогранулематоз
Субстрат опухоли: клетки Штернберга-Рид (CD23) (ретракция цитоплазмы, мелкие ядра).
ЭТИОЛОГИЯ
Факторы:
-
ионизирующее излучение;
-
химические вещества: бензол, ТНТ, инсектициды и др.;
-
лекарственные препараты: цитостатики, сульфаниламиды, амидопирин, мерказолил, левомицетин и др.;
-
аутоиммунные факторы;
-
вирусы.
КЛИНИКА
-
циркуляторно-гипоксический синдром (одышка, тахикардия, слабость, систолический шум над сердцем, бледность кожных покровов);
-
инфекционно-токсический синдром (лихорадка, ангины, пневмонии, инфекции мочевых путей, вплоть до развития септического состояния);
-
геморрагический синдром (петехии, экхимозы, гематомы, носовые и маточные кровотечения);
-
исследование КМ: угнетение всех ростков кроветворения.
ЛЕЧЕНИЕ
-
этиотропная терапия: прекращение контакта с этиологическими факторами;
-
патогенетическое и симптоматическое лечение: гемотрансфузии, ТКМ, ГКС, анаболические гормоны, спленэктомия, антибиотики.
Лимфома — группа гематологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующихся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление «опухолевых» лимфоцитов. увеличение размеров лимфатических узлов разных групп (шейных, подмышечных или паховых).
наличие первичного опухолевого очага, подобно солидным опухолям.
Ходжкинские, неходжкинские
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкена) — первичное опухолевое заболевание, характеризующееся злокачественной гиперплазией лимфоидной ткани с образованием в лимфатических узлах и внутренних органах лимфогранулём. Характерны два возрастных пика заболеваемости: в 15—30 лет с одинаковой частотой среди мужчин и женщин и старше 50 лет с более высокой заболеваемостью у мужчин.
Неходжкинские лимфомы объединяют группу заболеваний, характеризующихся первичным локальным, преимущественно внекостномозговым опухолевым ростом лимфатической ткани. Эти лимфоидные опухоли различаются по морфологической картине, особенностям клинического течения, прогнозу.
Эпидемиология
Стандартизованные показатели заболеваемости лимфо- и ретикулосаркомами колеблются в пределах 2—6,9 у мужчин, 0,9—5 у женщин.
Неходжкинскими лимфомами мужчины заболевают значительно чаще, чем женщины, возраст их к моменту установления диагноза колеблется в больших пределах.
Классификация
Варианты неходжкинских лимфом (лимфосарком) устанавливают в соответствии с морфологической классификацией ВОЗ, которые соотнесены со степенью злокачественности, представленной в «Международной рабочей формулировке неходжкинских лимфом для клинического применения».
Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности:
— лимфоцитарный, диффузный тип;
— пролимфоцитарный, нодулярный тип;
— лимфоплазмоцитарный.
Неходжкинские лимфомы промежуточной степени злокачественности:
— пролимфоцитарно-лимфобластный, нодулярный тип;
— пролимфоцитарный, диффузный тип;
— пролимфоцитарно-лимфобластный, диффузный тип.
Неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности:
— иммунобластный, диффузный тип;
— лимфобластный (макро-, микро-, со скрученным и нескрученным ядром), диффузный тип;
— опухоль Беркитта.
Лимфогранулематоз
Эпидемиология
чаще поражает представителей европеоидной расы. Лимфогранулематоз может возникнуть в любом возрасте. Однако существует два пика заболеваемости: в возрасте 20—29 лет и старше 55 лет. И мужчины, и женщины, за исключением детей до 10 лет (чаще болеют мальчики) болеют лимфогранулематозом одинаково часто, но мужчины всё же несколько чаще, с соотношением 1,4:1.
Частота возникновения заболевания — примерно 1/25000 человек/год, что составляет около 1 % от показателя для всех злокачественных новообразований в мире и примерно 30 % всех злокачественных лимфом.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Этиология неясна. Связывают с вирусом Эпштейн-Барр
• Существуют этнические особенности заболеваемости.
• Субстрат опухоли — гигантские двух- или многоядерные клетки Рид- Штернберга (Классические (диагностические) клетки Рид-Штернберга представляют собой крупные (40-80 мкм) клетки, основной морфологической особенностью которых является наличие обильной бледной цитоплазмы и двух крупных ядер с нежной тонкодисперсной сетью хроматина, сгущающейся к периферии, что создает внутри ядра центральную зону просветления. Ядро округлое или овальное, содержит отчетливо видимые оксифильные нуклеолы. Клетки с подобной морфологией, но наличием одного ядра носят название клеток Ходжкина. подробно про них: http://blood.ru/lymphoma/cells.htm ) и крупные одноядерные клетки Ходжкена.
Диагноз лимфогранулематоза ставят только при обнаружении клеток Рид—Штернберга. опухолевые клетки составляют ничтожную часть опухоли, образованной в основном неопухолевыми поликлональными Т-лимфоцитами (CD4+-клетки, Т-хелперы), плазматическими клетками, тканевыми гистиоцитами и эозинофилами. Эта особенность связана с активной секреторной деятельностью клеток Рид—Штернберга, выделяющих многочисленные цитокины и факторы хемотаксиса.
• Опухоль возникает уницентрически обычно в лимфатических узлах шей, надключичных областей, средостения; метастазирует лимфогенным и ге-матогенным путём.
Классификация гистологическая
• Вариант с преобладанием лимфоидой ткани. Обнаруживают большое ко-личество неопухолевых лимфоцитов и гистиоцитов и единичные клетки Рид—Штернберга и Ходжкена. В последней классификации ВОЗ выделя¬ют также отдельный вариант — нодулярное лимфоидное преобладание. Именно при этой форме на клетках Рид—Штернберга обнаруживают Аг В-лимфоцитов CD 19, CD20, CD79a, а в их геноме — гены тяжёлых цепей Ig.
• Вариант с нодулярным склерозом. Обнаруживают плотные фиброзные пе-ремычки, разделяющие скопления клеток реактивного воспаления и клеток Ходжкена и Рид—Штернберга. Среди последних можно выделить клетки двух типов: классические клетки Штернберга (гигантские, двух- ядерные, округлой формы, тёмные, содержащие крупные, размером сопо¬ставимые с ядром лимфоцита ядрышки) и лакунарные клетки [частый, но не обязательный и не диагностический элемент: крупные клетки с рыхлой «пустой» цитоплазмой («пустая» цитоплазма — артефакт, возникающий при фиксации ткани в растворе формалина) и эксцентричными, часто смыкающимися тёмными ядрами].
• Смешанно-клеточный вариант. Обнаруживают клетки Рид—Штернберга в значительным количестве и клетки гетерогенной популяции реактивно¬го воспаления.
• Вариант с лимфоидным истощением. Обнаруживают множество гигантских полиморфных анаплазированных клеток Ходжкена (анаплазированный вариант гигантских клеток — разного размера, с ядрами различной величины и множеством уродливых ядрышек разной величины и цвета). Часто также обнаруживают многоядерные клетки (многоядерная клетка выглядит как «монеты на блюдце»), митозы и апоптозы опухолевых клеток. Количество лимфоцитов уменьшено, часто обнаруживают диффузный фиброз и очаги некроза.
Классификация по стадиям и клиническая картина
по Энн Арбор
Признаки:
Стадия 1 Вовлечение одной группы лимфатических узлов с любой стороны диафрагмы; непосредственное поражение ограниченной области или одного экстранодального очага, являющееся единственным проявлением заболевания
Стадия 2 Вовлечение двух или более групп лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы; может вовлекаться селезенка, если группы поражённых лимфатических узлов расположены ниже диафрагмы
Стадия 3 Вовлечение групп лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы; может поражаться селезенка
Стадия 4 Вовлечение экстранодальных областей и органов (костный мозг, печень, лёгкое и т.п.)
Все стадии подразделяются на:
А Бессимптомное течение
Б Необъяснимое уменьшение массы тела на 10%; лихорадка неясного генеза выше 38°С; усиленное потоотделение по ночам
Классификацию др лимфом см. выше в неходжкинских
Клиника по стадиям
• Строгое распространение процесса от одной группы лимфатических узлов к другой. Наиболее часто поражаются шейные, надключичные, подключичные лимфатические узлы, узлы средостения. Множественные, различных размеров (иногда достигают 5 см в диаметре), округлые, плотные, чаще безболезненные лимфатические узлы образуют конгломераты, изменяя конфигурацию шеи.
• Поражение средостения нередко бывает массивным (10 см и более). При расширении тени средостения более чем на 2/3 от поперечника грудной
• При поражении печени и костного мозга IV стадия. В то же время следует отличать диффузные, мелкоочаговые поражения печени и костного мозга от солитарных. При солитарном поражении печени при УЗИ обнаруживают очаговые тени; печень увеличена, болезненна при пальпации. При солитарных поражениях костей появляются оссалгии, могут возникнуть патологические переломы. Это прогностически плохая клиническая ситуация.
• Поражение селезёнки часто (обозначают буквой S). Селезёнка увеличена, при биопсии в ней обнаруживают типичные лимфогранулёмы.
• Локализованные экстранодальные поражения (буквой Е). Это могут быть интерстициальные пневмонии с признаками дыхательной недостаточности (одышка, цианоз), лимфогранулёмы в лёгких и плевре, экссудативный плеврит (выраженный болевой синдром, вынужденное положение тела больного, несимметричные движения грудной клетки при дыхании).
• Буквами А и В обозначают соответственно отсутствие или наличие одного или нескольких нижеперечисленных клинических симптомов: ночное профузное потоотделение; повышение температуры тела выше 38° С не менее 3 дней подряд при отсутствии реактивного воспаления; уменьшение массы тела более чем на 10% за последние 6 мес.
• Также необходимо обращать внимание и на «малые» признаки активности процесса — увеличение СОЭ более 30 мм/ч, концентрации бета2-микроглобулина, фибриногена и ЛДГ.
Примеры диагнозов
Лимфогранулематоз 1Уд стадии с поражением шейных лимфатических узлов слева, костного мозга. Гистологический вариант — лимфоидное истощение. Лимфогранулематоз 111^ стадии, N, S. Нодулярный склероз.
ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
-
Общий анализ крови
Характерны лимфопения и увеличение СОЭ.
-
Биохимический анализ крови
повышение концентрации ЛДГ, бета2-микроглобулина. повышение активности трансаминаз (При поражении печени), уменьшение концентрации альбумина и диспротеинемию. повышение концентрации гаптоглобина.
-
Костномозговая пункция и двусторонняя трепанобиопсия
-
Рентгенографию органов грудной клетки проводят для выявления поражения органов грудной клетки. Для оценки состояния внутренних лимфатических узлов и органов также проводят MPT (КТ) и УЗ И грудной клетки, живота и таза.
-
Инвазивные методы диагностики
Диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией печени и селезёнки, медиастиноскопия или медиастинотомия с биопсией опухоли средостения. Возможно проведение торакоскопии и торакотомии.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Дифференциальная диагностика лимфогранулематоза с лимфомами и со-лидными опухолями проводится только по данным морфологического (а иногда и иммуногистохимического) исследования.
Лимфогранулематоз дифференцируют с лимфаденитом, лейкозом, метастазами злокачественной опухоли, туберкулезом разной локализации (лимфаденит, туберкулезный бронхоаденит, мезаденит), саркоидозом.
Дифференциально-диагностические критерии http://support-doctor.narod.ru/Lymph4.htm
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
-
Регионарное или генерализованное увеличение периферических лимфоузлов, чаще шейных или надключичных, реже паховых и миндалин. Увеличение может быть значительным, узлы плотные, спаяны в пакеты между собой, с кожей не спаяны, как правило, безболезненны, вначале подвижны, а затем по мере роста подвижность их уменьшается.
-
Нередко рентгенологически выявляется увеличение узлов средостения, что сочетается иногда с признаками сдавления органов средостения.
-
Более или менее характерным признаком является лихорадка неправильного типа или волнообразная.
-
Кожный зуд у больных встречается нечасто, но симптом имеет большое диагностическое значение, поскольку не сопровождается каким-либо кожными проявлениями.
-
Признаками интоксикации является ухудшение общего состояния, ночные поты.
-
Анализ крови - ускорение СОЭ, лейкоцитоз, лимфоцитопения, реже эозинофилия.
-
Увеличена активность щелочной фосфатазы.
-
Решающий метод диагностики - биопсия пораженных лимфоузлов и их гистологическое исследование. Диагноз считается достоверным при обнаружении в биоптатах клеток Березовского-Штернберга. Одновременно устанавливается гистологический вариант ЛГМ, что имеет определенное значение для прогноза и выбора метода терапии.
Неходжскинские лимфомы (НХЛ)
-
Появление где-либо плотной опухоли, не приносящей беспокойства больному.
-
Появлению опухоли могут предшествовать признаки интоксикации, аутоиммунной гемолитической анемии, васкулита с изменениями кожи, высыпаний на коже типа экземы. Появление синдрома сдавления венозных или лимфатических сосудов (например, синдрома верхней полой вены).
-
Более частое, чем при лимфогранулематозе, экстранодальное поражение – желудок, легкие, печень, кожа.
-
Цитопения может свидетельствовать о поражении костного мозга.
-
Обнаружение опухолевого образования в брюшной полости и признаки кишечной непроходимости характерны для лимфомы Беркита.
-
Спленомегалия.
-
·Решающий метод – биопсия опухолевого образования, увеличенного лимфоузла.
Лечение
ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ
Вид полихимиотерапии и её объём зависят от стадии заболевания.
К факторам плохого прогноза относятся: пожилой возраст, мужской пол, массивные очаги поражения (более 10 см), поражение лимфатических узлов ниже диа¬фрагмы, СОЭ более 30 мм/ч, лейкоцитоз с лимфопенией, анемия. В настоящее время используют критерии Хасенклевера—Диля, они включают:
• концентрация альбуминов менее 4 г/л;
• концентрация НЬ менее 105 г/л;
• мужской пол;
• IV стадия заболевания;
• возраст старше 45 лет;
• лейкоцитоз более 16- 109/л;
• лимфопения менее 0,6- 109/л (или менее 8%).
Схемы лечения
• При I—3А стадиях заболевания проводят 6 курсов полихимиотерапии
по схеме ABVD в комбинации с лучевой терапией. Схема ABVD: в 1-й и 14-й дни вводят доксорубицин (адриамицин) 25 мг/м2 в/в, блеомицин 10 мг/м2 в/в, винбластин 6 мг/м2 в/в, дакарбазин 375 мг/м2 в/в.
• При 2Б-4Б стадиях проводят 6—8 курсов ABVD с последующей лучевой терапией по субрадикальной (облучение всех лимфатических коллекторов по обе стороны диафрагмы, за исключением пахово-подвздошных областей) или радикальной программе (в том числе и пахово-подвздошных областей).
• УЗИ средостения проводят после каждого курса химиотерапии, рентгенографию грудной клетки — после II, IV и VI курсов. После IV курса полихимиотерапии проводят «рестадирование» (контрольное обследова¬ние) — повторное полное обследование больного для уточнения размеров остаточной опухоли и оценки эффективности проводимой терапии.
• При наличии 3 и более прогностических признаков назначают терапию по программе ВЕАСОРР: циклофосфамид 650 мг/м2 в/в в 1-й день, док¬сорубицин (адриамицин) 25 мг/м2 в/в в 1-й день, этопозид 100 мг/м2 в/в в 1—3-й дни, прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 перорально в 1—7-й дни, преднизолон 40 мг/м2 перорально в 1 —14-й дни, винкристин 1,4 мг/м2, но не более 2 мг в/в на 8-й день, блеомицин 10 мг/м2 в/в на 8-й день. Новый курс начинают на 22-й день. Курсы лечения следует проводить в условиях стационара, так как используемые препараты обладают значительной миелотоксичностью.
• При прогностически плохом течении заболевания лечение проводят по усиленному протоколу ВЕАСОРР: циклофосфамид 1250 мг/м2 в/в в 1-й день, доксорубицин 35 мг/м2 в/в в 1-й день, этопозид 200 мг/м2 в/в в
1—3-й дни, прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 перорально в 1—7-й дни, преднизолон 40 мг/сутки перорально в 1—14-й дни, винкристин 2 мг в/в на 8-й день, блеомицин 10 мг/м2 в/в на 8-й день. Используемые препараты обладают значительной миелотоксичностью, поэтому необходимо назна¬чить гранулоцитарный или гранулоцитарно-макрофагальный колониести- мулирующий фактор [ленограстим (граноцит), филграстим (нейпоген), молграмостим (лейкомакс)].
• При прогрессировании заболевания на фоне лечения или при отсутствии по-ложительной динамики больного переводят на более интенсивную терапию с применением ломустина (белустин), этопозида, мелфалана, цитарабина, препаратов платины, больших доз дексаметазона. После полихимиотерапии перед началом лучевой терапии проводят контрольное обследование.
Рефрактерные формы, ранние рецидивы
высокодозная полихимиотерапия с мобилизацией стволовых клеток крови или костного мозга и их последующей аутотрансплантацией или трансплантацией аллогенного костного мозга.
Поздние рецидивы
Лечение поздних рецидивов (через год после полной ремиссии) проводят по схеме, при помощи которой ранее удалось достичь полной ремиссии.
МОНОХИМИОТЕРАПИЯ
паллиативное лечение для ослабленных больных пожилого возраста, а также в случаях, когда возможности полихимиотерапии можно считать исчерпанными. Применяют любой из противоопухолевых препаратов, входящих в схемы лечения лимфогранулематоза [например, винкри¬стин, винбластин, хлорамбуцил (хлорбутин), гемцитабин].
ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ И БЕРЕМЕННОСТЬ
При ранних сроках беременности (менее 3 мес) показан медицинский аборт с последующей полихимиотерапией в полном объёме. При сроках бе¬ременности более 3 мес показана терапия по программе СОРР, включающей циклофосфамид 750 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг) в/в, прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 перорально в 1 — 14-й дни, преднизолон 40 мг/м2 перорально в 1—14-й дни. На этих сроках беременности цитостати- ки не проходят через плаценту. После родоразрешения показана терапия по программе ABVD и лучевая терапия.
Лечение неходжкинских
Химиотерапия, лучевая терапия
Лечение неходжкинских лимфом в зависимости от стадии: http://netoncology.ru/patient/diagnostics/1305/2248/2255/2259/2261/
Профилактика
Контрольные обследования проводят 1 раз в 3 мес в 1-й год после завершения терапии, 1 раз в 6 мес во 2-й год, 1 раз в год на 3-м году наблюдения и позже. Контроль показателей общего и биохимического анализов крови проводят 1 раз в 3 мес. Рентгенографию грудной клетки проводят 1 раз в год в течение 10 лет. Больным противопоказаны физиотерапия, инсоляции, беременность в первые 2 года после окончания терапии.
Прогноз
Средняя выживаемость в течение 5 лет составляет 60—80%. У пациентов с I или II стадией заболевания безрецидивная выживаемость в течение 5 лет превышает 90%. У больных со стадией пятилетняя выживаемость с полной ремиссией составляет примерно 70%. Проведение химиотерапии у больных со стадией III,*, IIIд или IV обеспечивает ремиссию в 80—95% случаев, более 70% пациентов живут более 5 лет.