3. Клиаренс

Под клиаренсом понимают условный объем плазмы крови (мл), который полностью освобождается от находящегося в ней ксенобиотика в единицу времени. По Досту (Dost) все процессы, участвующие в элиминации вещества в конечном итоге суммируются и определяют так называемый «общий клиаренс» вещества (Cl_tot). При этом можно выделить элементы общего клиаренса, обеспечиваемые деятельностью основных органов выведения: почек, печени, легких, и метаболизмом ксенобиотиков, и рассматривать их отдельно как почечный (Cl_R), печеночный (Cl_H) и т.д. клиаренс:

Cl_tot = Cl_R + Cl_H + Cl ...

Определение общего клиаренса осуществляется на основе данных, полученных в ходе базисного токсикокинетического эксперимента (см. выше). Для этого по данным, представленным на рисунке 1, определяют величину площади под кривой зависимости «концентрация-время» (ППК). Клиаренс рассчитывают как:

Cl_tot = Д/ППК

Чем больше площадь под кривой при введенной дозе ксенобиотика, тем ниже значение клиаренса, т.е. тем дольше вещество выводится из организма. Клиаренс через отдельные органы рассчитывают с учетом количества вещества, выделяемого через эти органы. Клиаренс некоторых летучих токсикантов представлен на таблице 2.

Таблица 2. Респираторный и метаболический клиаренс некоторых летучих органических растворителей у человека

Растворители	Респираторный клиаренс		Метаболический клиаренс
	л/ч	%	л/ч	%
Бензол	43	36	75	64
Толуол	22	18	100	82
Ксилол	13	10	116	90
Стирол	6	4	157	96
Дихлорметан	35	18	157	96
Хлороформ	33	23	108	77
Четыреххлористый углерод	140	93	11	7
1,1-дихлорэтан	72	41	105	59
1,2-дихлорэтан	17	12	130	88
1,1,1-трихлорэтан	102	97	3	3
1,1,2-трихлорэтан	9	7	116	93
1,1,1,2-тетрахлоэтан	11	20	45	80
1,1,2,2,-тетрахлорэтан	3	4	73	96
Трихлорэтилен	36	25	104	75
Тетрахлорэтилен	26	90	3	10

(A. Sato, T. Nakajima, 1987)

На принципе определения величины ППК основывается расчет и другой токсикокинетической характеристики вещества - биодоступности.

4. Биодоступность

Под биодоступностью понимают способность вещества, находящегося в определенном агрегатном состоянии и связи с инертными носителями (почва, пища, растворитель и т.д.), абсорбироватся во внутренние среды организма и достигать места взаимодействия с системами-мишенями.

Поскольку место действия для подавляющего большинства токсикантов не определено, или недоступно для экспериментального анализа, принято допущение, согласно которому содержание веществ в крови линейно связано с величиной его биодоступности.

В соответствии с принципом Доста мерой биодоступности вещества в водимой дозе может являться величина ППК, которая не зависит от временных характеристик процесса резорбции. Чем больше ППК вещества при различных способах введения, тем выше его биодоступность, тем более выражено действие данного ксенобиотика на организм. Сравнение ППК при внутривенном способе и иных способах аппликации (например ингаляционном, трансдермальном и т.д.) позволяет определить квоту резорбции токсиканта через различные «входные ворота» - частный случай характеристики биодоступности:

Q_R = ППК_инг/ППК_в/в и т.д.

Фракция (F) апплицированной дозы вещества (в конкретном примере равна Q_R) определяет то количество действующего агента, которое достигло общего кровотока. При иных, кроме внутривенного, способах введения ксенобиотиков F < 1. В основе этого лежат неполная абсорбция вещества или/и его метаболизм в органах поступления (коже, легких, кишечнике, печени).

При поступлении вещества через рот следует выделять несколько фракций токсиканта в крови:

F_G - фракция токсиканта в крови портальной системы;

F_L - фракция токсиканта экстрагируемая печенью;

F - фракция токсиканта, попавшая в общий кровоток. Причем:

F = F_G (1 - F_L)

Так, если 80% вещества достигает портальной системы, а 30% при этом еще и экстрагируется печенью, то общего кровотока достигает: F = 0,8 0,7 = 0,56, т.е. 56% от введенного количества.

Однако в таком прочтении величина биодоступности не может в полной мере отражать последствия действия токсиканта на организм. Дело в том, что ППК при разных способах воздействия может быть одинаковой, но различная скорость поступления и одновременно протекающая элиминация соединения могут привести к совершенно разным эффектам одного и того же вещества. Пример такой ситуации приведен на рисунке 3.

Рисунок 3. Кривые динамики концентрации вещества Д в плазме крови экспериментального животного при различных способах воздействия:

N1 - внутривенное введение

N2 - введение через желудочно-кишечный тракт

N3 - введение через желудочно-кишечный тракт в форме, адсорбированной на ионно-обменной смоле

Как показано на рисунке, площадь под кривыми 1, 2, 3 после воздействия вещества в дозе Д различными способами практически одинакова, однако формирующиеся эффекты различны.