76

Глава 4.6. Количественные характеристики токсикокинетики

Важнейшим этапом изучения токсикокинетики ксенобиотика является определение количественных характеристик процессов резорбции, распределения, элиминации. Методология определения токсикокинетических констант постоянно совершенствуется. Её развитие сопряжено с внедрением в практику исследований новых методов количественного определения веществ в биосредах и развитием математического аппарата анализа данных. Ниже будет представлена характеристика некоторых, наиболее часто встречающихся, методических приемов.

1. Скорость элиминации. Константа скорости элиминации. Время полуэлиминации

Как указывалось ранее, в понятие элиминации включаются все процессы, приводящие к снижению содержания чужеродного вещества в организме. Для количественной характеристики элиминации прибегают к проведению основного (базисного) токсикокинетического эксперимента. В ходе эксперимента внутривенно вводят исследуемое вещество в дозе «Д», а затем определяют в динамике концентрацию вещества «С» в плазме крови. Полученные результаты представляют в графической форме зависимости «С» от времени после введения «t» (рисунок 1). В большинстве случаев зависимость имеет вид экспоненты: временная зависимость 1-го порядка. В соответствии с кинетическим уравнением 1-го порядка имеем:

dC/dt = -К_ЕС,

т.е. скорость процесса в каждый момент времени пропорциональна концентрации вещества.

Мерой скорости элиминации вещества является величина угла наклона касательной к кривой, проведенной в интересующей исследователя точке, или величина дифференциала dC/dt. Скорость элиминации уменьшается с течением времени, поскольку уменьшается величина C. Однако неизменной характеристикой процесса остается коэффициент пропорциональности К_Е.

Рисунок 1. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения

Интегрируя уравнение, имеем:

lnC₀/C_t = K_Et , где

C₀ - исходная концентрация вещества;

C_t - концентрация вещества в момент времени t;

t - время после введения вещества;

K_E - константа скорости процесса элиминации;

Для определения К_Е необходимо представить зависимость концентрации вещества в плазме от времени в полулогарифмической системе координат (рисунок 2). При этом зависимость приобретает линейный характер. Константа элиминации определяется как честное от деления DlnС/Dt. После определения величины К_Е легко определить еще один важный токсикокинетический параметр, а именно величину времени полуэлиминации (t_1/2), т.е. время в течение которого из организма элиминируется половина введенного вещества. Время полуэлиминации связано простой зависимостью с величиной константы скорости элиминации:

t_1/2 = ln2/К_Е = 0,693/К_Е

Рисунок 2. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения в системе полулогарифмических координат

2. Объем распределения.

Представление зависимости концентрации вещества в крови от времени в полулогарифмических координатах (рисунок 2) позволяет расширить информацию об особенностях токсикокинетики вещества, введенного внутривенно.

Начальная концентрация вещества С_О в плазме крови не доступна для непосредственного измерения, поскольку необходимо время перемешивания ксенобиотика в крови (этап конвекции). Однако как условная величина С_О имеет токсикокинетическое значение. Она может быть определена путем экстраполяции прямой зависимости lnC от времени к моменту t = 0. Значение С₀ и величина введенной дозы Д позволяют рассчитать объем распределения вещества V_d до того, как начался процесс элиминации ксенобиотика:

V_d = Д/С_О

Отнеся полученную величину к массе тела (М) получаем значение (V_R):

V_R = V_d/М

Значения относительного объема распределения и времени полуэлиминации некоторых ксенобиотиков представлены на таблице 1.

Таблица 1. Токсикокинетические характеристики некоторых веществ

Вещества	VК (л/кг)	t1/2 (ч)
Ацетилсалициловая кислота Пенициллин G Нитроглицерол Дигитоксин Этанол Фенобарбитал Морфин Дигоксин Хлорпромазин	0,14 0,30 0,35 0,50 0,55 0,80 3,0 10,0 20,0	0,25 0,5 6,5 180 - 80 2,5 36 40