2292 / Farmakognoziya_2011

Производные ализарина содержатся в марене красильной и обладают спаз молитическим и мочегонным действием, а поэтому применяются для лечения почечно каменной болезни.

Димерные антраценпроизводные — продукт соединения двух мономеров. Чаще встречаются димеры восстановленных форм, которые соединены по сред нему кольцу в положении; окисленные формы могут соединяться в и поло жениях. При конденсации одинаковых мономеров образуется соединение, назы ваемое диантроном (диантрахинон), при конденсации разных — гетеродиантро ном (гетероантрахинон). Диантроном является сеннидин А или диреин. Молеку лы могут быть симметричны и состоять из одинаковых стереоизомеров, напри мер, у сеннозидов А и В, а могут состоять из разных, несимметричных остатков, например, бассианина.

Концентрированные антраценпроизводные состоят из двух мономеров 1,8 ди гидроксиантрахинонов, соединенных в и положениях (два антрона связаны нафталином). Примером может служить производное нафтодиантрона гиперицин (агликон гиперизида), выделенный из различных видов зверобоя.

В ЛРС антраценпроизводные находятся как в форме агликонов, так и в форме гликозидов. Углеводный фрагмент антраценгликозидов может быть представлен глюкозой, рамнозой, ксилозой и арабинозой и присоединен к агликону через гидро ксил в и положениях. Чаще всего это О гликозиды (например, производные ди антрона сеннозиды А и В). Реже встречаются С гликозиды, у которых сахара присое диняются через углерод в положении, например барбалоин из растений алоэ.

Антраценгликозиды в основном являются моно или биозидами (гликозида ми с одним или двумя сахарными остатками), реже число сахарных остатков со ставляет три и более. Места гликозилирования находятся, как правило, у С1, С6, С3 и С8, а у антронов и антранолов — у С9 и С10.

Физико*химические свойства

Антраценпроизводные — кристаллические вещества желтого, оранжево крас ного и коричневого цвета, но встречаются и бесцветные антранолы (восстановлен ные формы). Антраценпроизводные имеют определенную температуру плавления, большинство из них флуоресцируют в УФ свете, причем:

антрахиноны — оранжевым, розовым, красным, огненно красным и ко ричневым цветом;

антроны и антранолы — желтым, голубым и фиолетовым цветом.

При нагревании до температуры 210 С антраценпроизводные сублимиру ются. Это свойство часто используется для извлечения их из ЛРС.

Агликоны и гликозиды антраценпроизводных различаются по растворимо сти. Первые растворяются в органических неполярных растворителях: спиртах, диэтиловом эфире, бензоле, хлороформе, четыреххлористом углероде, но не рас творимы в воде. Антраценгликозиды, наоборот, растворимы в воде, водно спир товых смесях (70, 80 %), этаноле, и не растворимы в диэтиловом эфире, бензоле, хлороформе, четыреххлористом углероде.

В растворах гидроксидов щелочных металлов агликоны и гликозиды антра ценпроизводных растворяются, образуя с ионами металлов соли (феноляты) виш нево красного цвета, с солями тяжелых металлов (Fe, Al, Cr, Sn) — очень устойчи вые соли или комплексы (лаки).

Гликозиды антраценпроизводных имеют оптическую активность. Гликозиды под действием ферментов и кислот гидролизуются на агликон и

сахарную часть.

Всем антраценпроизводным характерна устойчивость их ядра. Восстановленные формы антраценпроизводных окисляются кислородом воз

духа, пергидролем (Н2О2), другими окислителями.

С гидроксидами, гидрокарбонатами и карбонатами Na и K окисленные про изводные антрацена реагируют в зависимости от своей структуры:

имеющие в качестве заместителя карбоксильную группу растворяются в водных растворах карбонатов, гидрокарбонатов и гидроксидов натрия и калия, образуя соли, окрашенные в красный цвет;

имеющие гидроксил в положении образуют феноляты с водными рас творами карбонатов и гидроксидов щелочных металлов;

имеющие гидроксилы в положении образуют феноляты только с гидро ксидами щелочных металлов, так как гидроксилы образуют внутримолекуляр ную водородную связь с соседней карбонильной группой, поэтому ОН группа в

положении менее способна к реакции, чем ОН группа в положении. Это свойство используют для уточнения химической структуры антраценпроизвод ных, извлеченных из ЛРС.

Выделение антраценпроизводных из ЛРС

В связи с тем что большинство антраценпроизводных присутствует в расти тельных тканях в виде гликозидов, способы извлечения этих соединений из ЛРС основаны на использовании относительно полярных растворителей: метанола, этанола, их водных растворов (60—70 %) или горячей воды.

Для получения агликонов сначала проводят ферментативный или кислот ный гидролиз суммы антраценгликозидов (с помощью HCl, CH3COOH), затем свободные антраценпроизводные экстрагируют органическими растворителями: этиловым эфиром, хлороформом, бензолом.

Разделение антраценпроизводных ведут на хроматографических колонках с по лиамидным сорбентом. Элюирование отдельных веществ с колонки проводят орга ническими растворителями с возрастающей полярностью: петролейным эфиром, ацетоном, хлороформом, этанолом, водными растворами спирта (70—80 %). Первы ми вымываются агликоны, последними — антраценпроизводные с гликозидными остатками.

Обнаружение антраценпроизводных на хроматограммах (бумаге, в тонком слое сорбента) проводят по величине Rf, окраске или характеру флуоресценции, а также по окраске после проявления на хроматограмме.

Методы обнаружения, определения содержания и анализа антраценпроизводных

При смачивании поверхности ЛРС, содержащего антраценпроизводные, раствором NaOH или Ca(OH)2 появляется красное окрашивание. Эта цветная ре акция используется для быстрого визуального обнаружения антраценпроизвод ных. В УФ свете ткани ЛР, содержащие антраценпроизводные, ярко флуоресци руют желто или красно оранжевым светом, что хорошо наблюдать на срезах этих растений под люминесцентным микроскопом.

При микровозгонке ЛРС, содержащего антраценгликозиды, на холодных стен ках пробирок образуется желтый кристаллический налет, который после добавления 10 % спиртового раствора гидроксида натрия или калия дает вишнево красное окра шивание, свидетельствующее о наличии производных антрацена.

Реакция Борнтрегера. Готовят извлечение из ЛРС в 10 % растворе NaOH при нагревании. При этом происходит:

гидролиз антраценгликозидов с образованием свободных агликонов ан траценпроизводных;

окисление восстановленных форм до антрохинонов;

образование фенолятов.

После подкисления гидролизата разбавленой HCl агликоны извлекают орга ническим расворителем (лучше диэтиловым эфиром): эфирный слой окрашива ется в желтый цвет. При встряхивании эфирного слоя с добавленными 5 мл рас твора аммиака образующиеся феноляты переходят в водно аммиачный слой и могут окрашивать его в следующие цвета:

вишнево красный — если в растворе содержатся хризацины (1,8 дигид роксиантрахиноны);

пурпурный — если содержатся 1,4 дигидроксиантрахиноны;

фиолетовый — если имеются ализарины (1,2 дигидроксиантрахиноны);

желтый цвет — в случае наличия хризофанола.

Реакцию Борнтрегера используют для количественного колориметрическо го определения содержания антраценгликозидов в ЛРС. Метод основан на том, что окисленные формы антраценпроизводных при растворении в растворах гид роксидов щелочных металлов дают красное окрашивание, а восстановленные — желтое. Реакция является положительной для антрахинонов хризацинового ряда. Антроны, антранолы, диантроны и их гликозиды дают красное окрашивание по сле гидролиза и окисления.

Следует учитывать, что иногда антраценпроизводные образуют С гликози ды (как у алоэ и сенны) и углеводные части их не отщепляются ни при кислотном, ни при щелочном гидролизе. Отсюда следует, что данный метод не позволяет точ но определить содержание антраценпроизводных в ЛРС.

Сегодня для количественного определения содержания антраценпроизвод ных используют и другие методы: спектрофотометрию, титрование в неводных растворителях, полярографию и др.

Значение, распространение и локализация антраценпроизводных в растениях

Образование производных хризацина в растении происходит на основе об щего биосинтеза фенольных соединений из ацетатных производных. Биосинтез производных ализарина, вероятно, протекает по смешанному типу — ацетатному

ишикиматному пути.

Ороли антраценпроизводных в растениях единого мнения нет. Одни ученые считают, что некоторые антраценпроизводные выполняют защитную функцию (на пример, оксиметилантрахиноны защищают растения от паразитов — насекомых, нематод, грибов); другие исследователи утверждают, что антраценпроизводные сти мулируют накопление в растениях полисахаридов; третьи — и это представляется весьма обоснованным — что антраценпроизводные играют важную роль в сопря женных процессах окисления восстановления, протекающих в растениях.

Антраценпроизводные были впервые обнаружены в растениях швейцарским фитохимиком А. Чирхом в конце XIX в. Сейчас известно более 200 природных про изводных антрацена, которые найдены в высших растениях, лишайниках, грибах. Антраценпроизводные выявлены в растениях семейств Крушиновые (Rhamnaceae), Мареновые (Rubiaceae), Гречишные (Polygonaceae), Бобовые (Fabaceae), Лилейные (Liliaceae), Зверобойные (Hypericaceae) и др.

Антраценпроизводные накапливаются (до 4—5 %) в различных органах рас тений: коре (крушина), корневищах, корнях (ревень тангутский, щавель кон ский), листьях (алоэ древовидное, сенна остролистная), траве (зверобой). Антра ценгликозиды в растворенном виде содержатся в клеточном соке (вакуоли), где их присутствие легко установить гистохимически. Агликоны могут образовывать кристаллические включения.

Динамика накопления антраценпроизводных связана с периодами онтоге неза растений. Как правило, с возрастом количество антраценпроизводных уве личивается, причем в старых растениях преобладают окисленные формы, а в мо лодых — восстановленные. В растениях весной содержится больше восстанов ленных форм антраценгликозидов, а к осени они переходят в окисленные формы. Это надо учитывать при заготовке ЛРС, так как фармакологически более ценны ми являются окисленные формы антраценпроизводных, а восстановленные час то вызывают тошноту, рвоту, колики.

В свежесобранном ЛРС антраценгликозиды преимущественно представлены мономерами. Однако в процессе естественной сушки ЛРС восстановленные антра ценпроизводные окисляются, превращаясь в антрахиноны (окисленные формы), и одновременно происходит конденсация ядер антрацена в димеры и полимеры. Вследствие этих превращений изменяются и фармакологические свойства ЛРС.

Так, свежесобранная кора крушины имеет рвотный эффект (за счет восста новленных форм антраценпроизводных), но после высушивания в течение года при комнатной температуре оказывает слабительное действие (за счет антрахино нов). Для более быстрого процесса окисления восстановленных форм антрацен производных собранную кору крушины выдерживают в течение часа в сушиль ном шкафу при температуре 100—105 С.

Заготовку ЛРС ведут в фазу наибольшего содержания в нем антраценпроиз водных, т. е. в сроки, установленные НД для конкретного ЛРС. Сушку ЛРС, со держащего антраценгликозиды, проводят при температуре около 50 С.

Фармакологические свойства антраценпроизводных

Несмотря на схожесть химической структуры, антраценпроизводные отли чаются друг от друга по медико фармакологическому действию.

ЛР, содержащие производные хризацина (кассия остролистная, крушина оль ховидная, жостер слабительный, ревень тангутский, щавель конский), применя ются как источники слабительных средств. Эффект наступает через 8—10 ч после приема ЛС. Это связано с тем, что сами по себе антрагликозиды не активны. Они медленно гидролизуются в ЖКТ ферментами организма и бактериальной флоры в щелочной среде с высвобождением агликонов антраценпроизводных. Последние раздражают рецепторы нижнего отдела толстого кишечника, в результате чего уси ливается перистальтика, расслабляется и сокращается кишечная мускулатура и

проявляется слабительное действие. ЛС слабительного действия: Рамнил (из кру шины), Кафиол, Регулакс, Глаксена, Сенаде, Пурсенид (из сенны) и др.

Мнение о безвредности слабительных ПРП необоснованно. ЛС на основе антрагликозидов не рекомендуется длительно применять во избежание наруше ний водно солевого обмена и питания организма. Кроме того, слабительные средства противопоказаны при воспалительных процессах в брюшной полости, острых лихорадочных состояниях, запорах неврогенного и эндокринного проис хождения, нарушениях функций почек.

ЛРС, содержащее производные ализарина (марена красильная), оказывает спазмолитическое, мочегонное, нефролитолитическое действие (способствует растворению и выведению из организма фосфатов, уратов, оксалатов Mg и Са). ЛС Марелин, Цистенал, экстракт марены красильной, таблетки сухого экстракта и порошок корня применяются при почечно каменной, желчно каменной бо лезнях и подагре.

Следует также отметить, что восстановление хотя бы одной кетогруппы ан трахинонов резко меняет свойства этих веществ. Так, появление ОН групп в ком плексном ЛС Хризаробин (включающем антрон, антранол, хризофановую кисло ту, фисцин и эмодин) оказывает лечебный эффект при кожных заболеваниях, та ких как витилиго, псориаз.

Конденсированные производные антрацена обусловливают антибактериаль ную активность ЛС. В частности, конденсированные антраценпроизводные, полу чаемые из зверобоя, — настойка Новоиманин (содержит гиперицин) — обусловли вают антисептическую и противовоспалительную активность ЛС и соответственно применение при инфицированных ранах, язвах, ожогах, стоматитах, колитах. Мас ляный экстракт зверобоя используют при язвах желудка, а 0,025 % спиртовой рас твор гиперицина оказывает успокаивающее антистрессовое действие и использу ется в психиатрии (например, ЛС Гелариум, Гиперикум, Психотонин).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ,

СОДЕРЖАЩИЕ АНТРАЦЕНПРОИЗВОДНЫЕ

Из ЛР, содержащих антраценгликозиды, широкое применение в медицине получили крушина ольховидная (ломкая), жостер (крушина слабительная), ре вень тангутский, щавель конский, сенна (кассия), алоэ, марена красильная, зве робой продырявленный и з. пятнистый.

Кассия остролистная (к. узколистная), или к. сенна (сенна александрийская)

(Cassia acutifolia Delile, или C. angustifolia Vahl., или Cassia senna L. (Senna alexandrina Mill.)) — сем. Бобовые (Fabaceae), рис. 102. Ксерофитный кустарник высотой до 1,5 м. Стебель ветвистый, нижние ветви длинные, стелющиеся по земле. Листья очередные, парноперистые с 4—5 парами продолговато ланцето видных цельнокрайних, у основания слегка неравнобоких листочков. Цветки зи гоморфные, пятичленные, желтые, собраны в пазушные кисти. Плод — плоский кожистый зеленовато коричневый боб. Растение широко распространено в Аф рике в бассейне среднего течения р. Нил (Судан, Сомали). Культивируется в Ин

Sennae folia (Cassiae folia) — сенны листья (кассии листья).

ЛРС представлено отдельными цельными или частично измельченными лис точками и черешками сложного парноперистого листа, кусочками тонких травя нистых стеблей, бутонами, цветками и незрелыми побегами. Измельченное сырье включает кусочки, проходящие сквозь сито с отверстиями диаметром 7 мм. Срок годности сырья 3 года.

Химический состав ЛРС. Плоды содержат до 3 % антраценгликозидов, ли стья — до 6 %: глюкоалоэ эмодин, хризофанол, глюкореин и др., сеннозиды (сте реоизомеры А и В), бассионин, флавоноиды, слизь, смолы. Смолы вызывают ко лики в желудке, поэтому антраценгликозиды (вместе со смолами) экстрагируют из листьев в горячую воду, а когда смолы загустеют при охлаждении, их снимают с помощью фильтра.

Основное действие. Слабительное, противогеморроидальное. Однако дли тельное применение листьев и плодов сенны ведет к атрофии гладкой мускулату ры ЖКТ (!).

И с п о л ь з о в а н и е. Применяется в виде отвара и настоев. ЛС — сухой экс тракт Сенадексин (сумма веществ сенны), Сенаде, Пурсенид, Глаксена (близкие к Сенадексину). В России листья и плоды сенны входят в ЛС Кафиол, Агиолакс.

Алоэ древовидное (Aloe arborescens Mill.) — сем. Асфоделовые (Asphodelaceae), ранее Лилейные (Liliaceae), рис. 103. Распространенное комнатное растение (сто летник). Естественно произрастает в Южной Африке, на Мадагаскаре. Cуккулент, сочные листья подмерзают при температуре –5 С. Листья очередные, мясистые, стеблеобъемлющие, мечевидные, по краю шиповато зубчатые. Стебли маловетвя

4 — укоренение побега

мывания листьев, а следовательно, потери сока и быстрой порчи сырья. Свежесоб

ранные листья быстро доставляют в цех переработки ЛРС, где они подвергаются немедленному прессованию и другим технологическим способам переработки, в результате чего из них получают сок, сироп, экстракт.

Aloes arborescens folia siccum — алоэ древовидного листья сухие.

ЛРС — цельные или изломанные куски длиной до 45 см, шириной у основа ния до 5,5 см, толщиной до 2,5 см, хрупкие, морщинистые, мечевидной формы, по краю шиповато зубчатые. Излом ячеистый. Цвет от зеленовато бурого до ко ричневого. Запах слабый, своеобразный. Вкус горьковатый. Срок годности сухо го сырья 2 года.

Химический состав ЛРС. Листья и побеги алоэ древовидного содержат алоэ эмодин, алоэ алоин, алоинозиды А, В, реум эмодин, хризофанол, барбалоин, поли сахариды, горечи, витамины, ферменты, смолы.

Основное действие. Слабительное, как биогенный стимулятор.

И с п о л ь з о в а н и е. В лечебных целях применяют сок, сироп, экстракт из свежесобранных листьев и побегов алоэ. Кроме того, их консервируют по методу В. П. Филатова (выдерживают в темноте в холодильнике при 4—8 С в течение 12 сут, затем сушат при температуре 75—80 С). ЛС Экстракт алоэ жидкий, Экс тракт алоэ жидкий для инъекций, Сироп алоэ с железом, Линимент алоэ применяют в офтальмологической практике, при анемии, ожогах, лучевых поражениях, яз вах и других заболеваниях ЖКТ, где алоэ оказывает противовоспалительное дей ствие и повышает внутренние силы организма. Сок алоэ из свежих листьев и Алоэ в таблетках принимают при близорукости, гастритах, колитах.

Крушина ломкая (ольховидная) (Frangula alnus Mill., или Rhamnus frangula

L.) — сем. Крушиновые (Rhamnaceae), рис. 104. Древесный кустарник высотой до 3 м. Ветви не имеют колючек. Ареал распространения — вся европейская часть СНГ. Произрастает на болотистых местах, берегах рек, опушках смешанных ле$ сов, часто встречается с ольхой, черемухой, ивой, рябиной. Кора с поперечно вы$ тянутыми светло$серыми чечевичками, при соскабливании наружного слоя пробки обнаруживается оранжево$красный слой, который отсутствует у других кор. Такого же цвета и внутренняя сторона снятой коры. Листья очередные, че$ решковые, эллиптические, цельнокрайние, с 6—8 парами параллельных боковых жилок, отходящими от центральной. Цветки обоеполые, пятичленные, желтые. Плоды — сочные красно$черные костянки, внутри содержат две (реже три) кос$ точки со сдвоенным хрящеватым клювиком на конце.

Frangulae сortex (Frangulae alni сortex) — крушины кора (крушины ольховидной кора). Сырье представляет собой искривленные, почти плоские или перекрученные,

трубчатые или желобоватые куски коры толщиной от 0,5 до 2 мм, различной длины и ширины. Внешняя поверхность коры серовато$коричневая или темно$коричне$ вая, продольно$морщинистая, часто с многочисленными сероватыми поперечно вытянутыми чечевичками. При легком соскабливании наружной части пробки об$ наруживается темно$красный слой. Внутренняя поверхность коры оранжево$ко$ ричневая, красновато$коричневая, с тонкой продольной бороздчатостью. Излом светло$желтый, во внутренней части коротковолокнистый. Кору крушины заго$ тавливают ранней весной (до цветения); сушат на открытом воздухе в течение 1 года или в сушилках 1 ч при температуре 40—100 С (при 150 С происходит возго$ рание бумаги). Срок хранения сырья 5 лет.

Щавель конский (Rumex confertus Willd.) — сем. Гречишные (Polygonaceae), рис. 106. Многолетнее травянистое растение высотой до 1,5 м. Имеет мощную кор невую систему. Стебель прямостоячий, бороздчатый. Листья в нижней части стебля яйцевидно треугольные с сердцевидным основанием, верхние стеблевые — яйце видно ланцетовидные. Край листовых пластинок волнистый, поверхность снизу и по жилкам короткоопушенная. Цветки зеленоватые, мелкие, в метельчатых соцве тиях. Плоды — зелено коричневые трехгранные орешки. Растение распространено повсеместно, главным образом на пустырях, залежах, сухих лугах. Корни щ. конско го заготавливают осенью и сушат при температуре 50—60 С.

Нелекарственной примесью ЛРС могут быть другие виды щавеля, например щ. обыкновенный (Rumex acetosa L.).

Rumicis conferti radices — щавеля конского корни.

ЛРС — цельные или разрезанные вдоль корни длиной 3—10 см, толщиной 2—4 см, часто изогнутые. Их поверхность темно коричневая, продольно морщи нистая, на изломе — желтовато и серовато коричневая. Излом неровный. Запах своеобразный, вкус горький. Срок годности сырья 3 года.

Химический состав ЛРС. Корни щ. конского содержат производные антраце на (до 4 %: хризофанол, реум эмодин), дубильные вещества пирокатехиновой природы (до 15 %), флавоноиды, катехины, алкалоиды, витамин К, эфирное мас ло, органические кислоты. Особенно много кислот у щ. обыкновенного.

Основное действие. В больших дозах — слабительное, в малых — вяжущее, кровоостанавливающее, ранозаживляющее (при геморрое, маточных и легочных кровотечениях).

И с п о л ь з о в а н и е. Отвар и настой корней щ. конского используют внутрь при лечении колитов и энтероколитов, запоров на почве атонии кишечника, ге морроя, трещин заднего прохода; наружно — для лечения туберкулеза и кожных болезней, язв, гнойных ран и ожогов. Отвар корня щ. конского принимают также при заболеваниях печени.

Ревень тангутский (Rheum palmatum L. var. tanguticum Regel.) — сем. Гречиш ные (Polygonaceae), рис. 107. Крупное многолетнее травянистое растение высотой до 2,5 м с мощной подземной частью. Корневище многоглавое с отходящими крупными, на разрезе желтыми корнями. Стебли малооблиственные, полые. Прикорневые листья до 70 см в поперечнике, пяти семилопастные. Цветки бе ло розовые, собранные в метельчатые соцветия. Плоды — трехгранные коричне вые орешки. Родина р. тангутского — Дальний Восток, Китай. В Беларуси его культивируют. На 3—4 й год жизни растения корни осенью выкапывают и сушат 2—3 дня при температуре 60 С.

Rhei radices — ревеня корни.

Цельное ЛРС — куски корней и корневищ различной формы длиной до 25 см, толщиной до 3—5 см. Крупные куски корней — цилиндрические или кону совидные, слегка изогнутые, с продольно морщинистой поверхностью. Куски корневищ встречаются редко, их поверхность поперечно морщинистая. Цвет по верхности темно коричневый, на изломе — желто коричневый или оранжево коричневый; свежий излом зернистый, сероватый, с оранжевыми или розоваты ми прожилками. Цельное ЛРС разрезают на сегменты толщиной 0,5—1 см и затем