Endometrioz_mirovoy_proryv_v_medikamentoznom_l

Ключевой темой первого дня Общероссийского научно-практичес- кого семинара «Репродуктивный потенциал России: казанские чтения. Здоровье женщины — здоровье нации» (24–26 ноября 2011 года, Казань) стала мировая инновация в медикаментозном лечении эндометриоза. Центральными событиями научной программы оказались доклад «Лечение эндометриоза: мировой прорыв в медикаментозной терапии» (проф. Леваков Сергей Александрович) и тематический симпозиум «Эндометриоз. Стратегия врачебного взаимодействия. Алгоритмы ведения на разных этапах заболевания» (проф. Хамошина Марина Борисовна, проф. Леваков Сергей Александрович).

После почти 20-летнего «молчания» в области научных разработок по лечению эндометриоза в клиническую практику внедрён препарат, который с доказанной эффективностью (EBM — Ib) устраняет основные проявления эндометриоза, влияя на главные звенья его патогенетического каскада. Являясь гестагеном и замещая функции эндогенного прогестерона в женском организме, новое лекарственное средство не оказывает побочных эффектов, свойственных агонистам ГнРГ («золотому стандарту» в терапии эндометриоза). Успешный опыт клинического применения так называемого «чистого» диеногеста, обладающего мощным антипролиферативным воздействием, позволил официально ввести его в клиническую практику уже 3 года назад в Японии и ряде стран Европы. С конца 2011 года диеногест для лечения эндометриоза доступен и в России.

Эндометриоз — болезнь-загадка XX века, которая и по сей день вызывает множество вопросов и затруднений в диагностике и лечении. Разнообразие клинических признаков и топографии этого заболевания (от бессимптомных форм до весьма выраженных и тяжёлых состояний) предопределяет широкий диапазон терапевтических алгоритмов у российской и зарубежных гинекологических школ и практическую значимость поиска общего, максимально эффективного подхода к ведению пациенток.

Эндометриоз в настоящее время рассматривают как доброкачественное гормонозависимое состояние, при котором за пределами границ нормального расположения слизистой оболочки матки происходит разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам идентичной эндометрию («эндометриоидные очаги», «эндометриоидные гетеротопии»), что индуцирует хроническую воспалительную реакцию1 и приводит к появлению клинических симптомов, которые могут оказывать влияние на физическое состояние, психологический статус и социальное благополучие пациенток2,3.

Хотя точная оценка на основании эпидемиологических исследований затруднена, установлено, что эндометриоз поражает до 5–10% женской популяции4,5. Им страдают около 5,5 млн женщин в США и около 16 млн

1

в Европе6. Медико-социальная значимость заболевания обусловлена преимущественным поражением женщин репродуктивного возраста — наиболее часто диагноз устанавливают в возрасте от 25 до 34 лет. Однако эндометриоз всё чаще встречается у подростков (верификация диагноза в 11–14 лет — до 6%).

Если заболевание обнаружено в молодом возрасте, то есть основания для прогнозирования его тяжёлого течения в последующем7. Эндометриоз выявляется у 50% женщин с дисменореей, в том числе у половины подростков, страдающих тяжелой дисменореей8, у 75% пациенток с хронической тазовой болью и у 25–40% женщин с бесплодием9,10. По данным официальной статистики (Росстат, 2010), показатель заболеваемости эндометриозом неуклонно растёт и в России — за период 1999–2009 годов его прирост составил 72,9% (1999 год — 218 на 100 000 женского населения, 2009 год — 377).

Частота и сочетание симптомов при эндометриозе

34,4%

Диспареуния + тазовая боль + дисменорея

10,7% не описывают никаких гинекологических симптомов, связанных с болью

2

Первое руководство по лечению эндометриоза было предложено ещё в 1927 году Джоном Альбертсоном Семпсоном (JohnAlbertson Sampson). В настоящее время актуальны клинические рекомендации, составленные на основании данных доказательной медицины: Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE: 2005, 2008), Американского общества репродуктивной медицины (ASRM, 2006), Королевской коллегии акушеров-гинеко- логов (RCOG, 2006), Американской коллегии акушеров-гинекологов (ACOG, 2010) и Канадского общества акушеров-гинекологов (SOGC, 2010).

Загадки патогенеза

Анализируя всё многообразие теорий возникновения эндометриоза, приходится признать, что причины заболевания до настоящего момента окончательно не выявлены, однако уже прояснены многие звенья патогенеза. Установлено

иподтверждено молекулярно-генетическое сходство гиперпластических процессов эндометрия и изменений при эндометриозе. Есть теория, что эндометриоз возникает при атипичном внедрении именно склонного к гиперплазии, изменённого эндометрия; в основе указанного процесса лежат нарушения апоптоза (процесса запрограммированной гибели клеток, оправданной с физиологической точки зрения в связи с необходимостью их постоянного обновления, в том числе клеток слизистой оболочки матки). Установлено, что при эндометриозе в эутопическом эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях преобладают дефектные рецепторы к прогестерону, связанные с дефектом ферментов 17-дегидрогеназы (тип 2) и 17-β-гидроксилстероида, что обусловливает относительный дефицит прогестерона на уровне органов-мишеней врепродуктивнойсистеме.Всвязисэтимпопулярностьнабираеттермин«пролиферативный синдром в гинекологии», подразумевающий сочетание миомы, эндометриоза, гиперплазии эндометрия, диспластических изменений шейки матки, опухолей и опухолевидных образований яичников, дисгормональных заболеваний молочных желёз, злокачественных новообразований.

Чаще всего эндометриоидные очаги формируются в полости малого таза (брюшина, яичники, дугласово пространство, крестцово-маточные связки), реже — во влагалище, толстой кишке, мочевом пузыре, мочеточниках; описаны очаги в лёгких, ткани головного мозга и пр.1

Прогрессирование эндометриоза отличается выраженной индивидуальной вариабельностью; при этом между интенсивностью симптомов и степенью поражений не существует чёткой корреляции11,12.

При исследовании взаимосвязи развития заболевания с некими внешними

ивнутренними факторами было доказано, что вероятность развития эндометриоза увеличивается на фоне травм эндометрия в результате внутриматочных вмешательств (разрушение гистологического барьера между базальным слоем

3

эндометрия и миометрием — многократные выскабливания, ручное обследование полости матки, хирургические аборты и др.) и аномалий развития половых органов. Имеются данные о том, что три и более аборта в анамнезе повышают риск эндометриоза в 7 раз.

Эндометриоз затрагивает все социальные группы13 и достоверно чаще (примерно на 50%) выявляется у женщин, страдающих острыми и хроническими воспалительными заболеваниями половых органов, дисменореей, имеющих указание в анамнезе на короткие менструальные циклы, обильные или длительные менструации, раннее наступление менархе и позднее наступление менопаузы, перенёсших острые или хронические стрессовые, особенно психотравмирующие, ситуации и проживающих в неблагоприятных экологических

условиях2,9,10,14.

Существенное значение имеют генетические факторы15. Вероятность заболевания увеличивается в 10 раз у женщин первой линии родства16.

Исследователи сходятся во мнении, что вероятность развития эндометриоза также повышает низкая физическая активность5,10,17. В свою очередь, снижают риск развития эндометриоза беременность, закончившаяся деторождением, и длительный период лактации4.

Боль как сигнал

Наиболее часто симптомы эндометриоза ассоциированы с болевыми ощущениями в том или ином выражении. В недавнем исследовании была проанализирована частота гинекологических симптомов, ассоциированных с болью, при которых у женщин во время хирургического вмешательства был установлен диагноз эндометриоза18. Оказалось, что лишь 10,7% женщин не указывали на боль в области малого таза в анамнезе.

Вторым по значимости проявлением эндометриоза выступает бесплодие, которое чаще носит мультифакторный характер. Коэффициент фертильности больных эндометриозом составляет 0,02–0,1 (здоровые женщины — 0,15–0,2).

Положительный результат гистологического исследования подтверждает наличие эндометриоза, однако отрицательный ответ не исключает этого диагноза. Не доказана целесообразность гистологического исследования при изолированном поражении брюшины малого таза.

RCOG, 2006

При эндометриоме более 4 см в диаметре и глубокой инфильтративной форме заболевания гистологическое исследование необходимо для исключения малигнизации.

ESHRE, 2008

4

Трудности диагностики

Посимптомная диагностика эндометриоза затруднительна, поскольку проявления изменчивы и часто совпадают с признаками других заболеваний. Есть данные, что правильный диагноз пациенткам, страдающим эндометриозом, ставят в среднем через 8,3 года после первого обращения с соответствующими жалобами1.

Предположительный диагноз устанавливают на основании типичных клинических симптомов. Обследование лучше проводить накануне менструации. При болезненности в области малого таза во время специального гинекологического исследования, при увеличении и болезненности матки или яичников нельзя исключить эндометриоз. Его вероятность повышается при отчётливой пальпации болезненных образований или конгломератов в области придатков, либо в дугласовом пространстве, при увеличенной и болезненной шаровидной малоподвижной матке в положении ретрофлексии, а также при визуальном обнаружении эндометриоидных «глазков» во влагалище или на шейке матки.

«Золотой стандарт» диагностики эндометриоза в клинической практике — лапароскопическая визуализация очагов с последующим гистологическим исследованием. Однако если результаты биопсии отрицательны, это вовсе не значит, что эндометриоза нет в другом месте, откуда ткань на гистологическое исследование не брали.

Метаанализ, изучающий диагностическую ценность лапароскопии, показал, что положительный результат исследования увеличивает возможность обнаружения заболевания на 32%, а негативный ответ сокращает вероятность наличия эндометриоза до 0,7%19. Тут важно помнить, что при лапароскопии значительные эндометриоидные поражения могут скрываться под малозаметными поверхностными изменениями, а это опасно недооценкой тяжести процесса20,21. При этом врачу не следует впадать в крайности, пытаясь лапароскопически удалить все обнаруженные очаги без оценки их глубины, в сложных случаях (если эндометриоидный очаг занимает всю толщу стенки полого органа) целесообразнее применять комбинированное лечение.

Продолжаются изучение неинвазивных методик, разработка новых маркёров эндометриоза, но убедительных результатов и способов с достоверным прогностическим значением до сих пор не получено. Иммуногистохимическое исследование* волокон при биопсии эндометрия — важный прогностический фактор, но не всегда у врача есть возможность прибегнуть к этому высокотехнологичному методу.

УЗИ и КТ могут быть полезны преимущественно как дополнительные методы исследования, хорошо визуализирующие эндометриоидные кисты яични-

*Иммуногистохимическое исследование — метод микроскопии тканей, обеспечивающий наиболее специфическое выявление в них искомых веществ; основан на обработке срезов маркированными специфическими антителами к искомому веществу, которое служит антигеном.

5

ков (УЗИ) и позволяющие определить топографию поражённых участков (КТ, МРТ). Достоверность УЗИ с цветовым допплеровским картированием потоков выше; результат считают положительным при обнаружении неоваскуляризации, выраженного ангиогенеза с высокорезистентным кровотоком (именно этот показатель отличает ангиогенез при эндометриозе от опухолевого).

Лечим эндометриоз или его симптомы?

Универсального препарата, полностью излечивающего от эндометриоза, нет и, по всей видимости, в обозримом будущем не будет. Поэтому задача врача — обеспечить достижение целей лечения, важных для конкретной пациентки. Такая индивидуализированная терапия имеет особые приоритеты: устранение жалоб (боль, бесплодие), оптимизация соотношения профилей эффективности, безопасности и переносимости, повышение приверженности лечению.

В большинстве случаев женщине важнее всего избавиться от боли. Потребность в регуляции репродуктивной функции зависит от планов пациентки на деторождение.

Именно разнообразие целей лечения — причина того, почему универсального способа терапии эндометриоза до сих пор не существует.

Хирургические перспективы

Оптимальная тактика лечения на сегодняшний день — эндоскопическое вмешательство при наличии информированного согласия пациентки на возможное расширение объёма операции. При наружном генитальном распространённом эндометриозе операцию следует выполнятьв многопрофильных стационарах высокого уровня, поскольку хирургический этап лечения может затронуть мочевой пузырь, мочеточники, прямую кишку и другие органы22.

Хирургическое лечение обычно сопровождает диагностическую лапароскопию; при подтверждении диагноза оперативное вмешательство расширяют до лечебной манипуляции. Процедура, как правило, включает деструкцию (иссечение или абляцию) очагов эндометриоза, удаление эндометриоидных кист, разделение спаек. Лапароскопическое вмешательство у женщин, страдающих бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, позволяет выполнить все необходимые манипуляции, связанные с прочими причинами бесплодия (миомэктомия, восстановление проходимости маточных труб и т.д.). Эффективность хирургического лечения для облегчения боли менее очевидна, однако есть свидетельства о благоприятном эффекте операции23.

6

Эффективность хирургического лечения эндометриоза в значительной степени отражает квалификацию оперирующего врача, к сожалению, без медикаментозной поддержки часто возникают рецидивы (40–50% в течение 5 лет)4,24.

Медикаментозная терапия: старый арсенал и новые возможности

Следующая задача врача — по возможности избежать повторного хирургического вмешательства, обеспечив полноценную противорецидивную медикаментозную поддержку и поддержание качества жизни пациентки. Необходимость повторной операции требует переосмысления проведённого ранее лечения и указывает на недооценку стадии заболевания, недостаточный объём удаления поражённых тканей во время предыдущего вмешательства либо на отсутствие или неполноценность противорецидивной терапии в послеоперационный период. Идеальная тактика такова: оперировать пациентку по поводу эндометриоза надо только один раз!

Вобзоре Практического комитета Американского общества репродуктивноймедициныпредставленачёткаяформулировказадачлеченияэндометриоза: «Эндометриоз следует рассматривать как длительно текущее заболевание, требующее планового лечения в течение всей жизни, цель которого — добиться максимально эффективного использования медикаментозной терапии и избежать повторных операций»25.

Неспецифическая медикаментозная терапия, включающая НПВС и КОК,

вбольшинстве стран официально не признана методом лечения эндометриоза (отсутствуют официальные показания), однако широко применяется в клинической практике, поскольку эти препараты могут эффективно уменьшать болевой синдром при этом заболевании (уровень доказательности — 1b). В рекомендациях ACOG 2008 года указано, что НПВС, в том числе ингибиторы циклооксигеназы-2, можно применять при умеренных болях, особенно при дисменорее). С другой стороны, использование НПВС повышает вероятность побочных эффектов как в пищеварительной, так и в сердечно-сосудистой системе26. Результаты недавнего метаанализа27 свидетельствуют о повышении сердечно-сосудистых рисков при использовании большинства НПВС, в связи с чем назначать эти лекарственные препараты желательно короткими курсами.

Врекомендациях по лечению эндометриоза КОК представлены скромно28. Известно, что подавление овариальной функции в течение 6 мес уменьшает болевые ощущения при эндометриозе29. Поскольку основным механизмом действия гормональной терапии при эндометриозе признано подавление эстрогенового влияния на эктопированный эндометрий, можно предположить, что эстрогены в составе КОК могут оказывать нежелательное, обратное влия-

7

ние30. В исследованиях эффективность КОК, даназола, МПА, агонистов РГЛГ для уменьшения боли при эндометриозе эквивалентна (уровень доказательности — 1a), однако имеются значительные различия в профиле безопасности, частоте возникновения побочных явлений и доступности препаратов (Moore et al., 2004; Prentice et al., 2004 a,b; Selak et al., 2004).

Специфическая терапия эндометриоза, предусматривающая применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), даназола и некоторых гестагенов, одобрена международными профессиональными ассоциациями.

Даназол

Даназол — андрогенный стероид, производное 17α-этинилтестостерона, обладает выраженным антигонадотропным действием, подавляет фоликулогенез в яичниках, вследствие чего индуцирует аменорею30. Эффективен в лечении симптомов эндометриоза, тем не менее использование препарата ограничено типичными (анаболическими и андрогенными) побочными эффектами. К настоящему времени этот препарат вытесненяют более новые средства31.

Агонисты ГнРГ

Это синтетические пептиды, аналоги рилизинг-гормона гипоталамуса. Механизм их действия обусловлен конкурированием с эндогенным ГнРГ за рецепторы клеток гипофиза, секретирующих гонадотропины. Образование стойкой связи препарата и рецепторов гонадотрофов вызывает десенситизацию гипофиза и блокирует стимуляцию секреции гонадотропинов. Угнетение секреции приводит к гипоэстрогенному ановуляторному состоянию («псевдоменопауза»), снижению уровня эстрогенов в периферической крови до уровня, характерного для постменопаузы, к атрофии эндометриоидных очагов и аменорее32.

Агонисты ГнРГ считаются «золотым стандартом» лечения эндометриоза30 в связи с их высокой эффективностью для облегчения боли, однако их использование сопровождается симптомами дефицита эстрогенов: приливами жара, сухостью во влагалище, снижением либидо. Особенно тревожно для врача то, что приём агонистов ГнРГ может привести к ятрогенному снижению минеральной плотности костной ткани в связи с дефицитом эстрогенов, что повышает риск остеопороза, ограничивает срок применения ГнРГ до 6 мес, требует «терапии прикрытия» эстрогенами4 и у большинства препаратов исключает возможность проведения повторных курсов лечения. И хотя «терапия прикрытия» снижает риск деминерализации костной ткани при применении агонистов ГнРГ, однако этот подход повышает стоимость лечения.

Гестагены

Синтетические гормоны с прогестероноподобной активностью аналогично угнетают функциональную активность по оси «гипофиз–яичники» и подавляют пролиферативные процессы в эндометрии. Однако далеко не все из них показа-

8