Endometrioz_mirovoy_proryv_v_medikamentoznom_l

Сравнение препарата (диеногест — 2 мг, таблетка для приёма 1 раз в день) с агонистом ГнРГ лейпролида ацетатом (3,75 мг внутримышечно каждые 4 нед) провели в рандомизированном исследовании III фазы длительностью 24 нед. Участвовали 252 женщины с лапароскопически подтверждённым эндометриозом. Агонист ГнРГ был выбран препаратом сравнения потому, что вещества этой группы признаны стандартом медикаментозной терапии эндометриоза.

Как диеногест, так и лейпролида ацетат обеспечивали стабильное уменьшение тазовой боли, интенсивность которой учитывали при помощи ВАШ. К концу исследования, которое продолжалось 24 нед, уменьшение средней оценки по ВАШ составило 47,5 мм для препарата «Визанна» и 46,0 мм при применении лейпролида ацетата. Таким образом, различие между группами пациенток составило 1,5 мм в пользу диеногеста (95% доверительный интервал от –9,26 до 6,25). Так была продемонстрирована не меньшая эффективность препарата «Визанна» по сравнению с лейпролида ацетатом31.

*ВАШ — визуально-аналоговая шкала оценки боли (Jensen N.P., 1992). Шкала градуирована следующим образом: от 0 мм (боли нет) до 100 мм (самая сильная боль, какую можно представить). Оценка боли, которую ощущали женщины с эндометриозом до начала лечения, в основном составляла около 60 мм.

9

ли себя с лучшей стороны при устранении проявлений эндометриоза. Поскольку гестагены бывают производными разных стероидов (19-нортестостерона, прогестерона), то они существенно различаются своими эффектами. Более новые типы гестагенов селективно связываются с рецепторами прогестерона, что позволяет свести к минимуму и даже исключить андрогенные, эстрогенные

иглюкокортикоидные побочные эффекты33. Производные 19-нортестостеро- на сочетают выраженное прогестагенное влияние на эндометрий с низкой андрогенной, эстрогенной и глюкокортикоидной активностью, но до настоящего времени не одобрены для лечения эндометриоза. Дроспиренон обладает выраженными прогестагенным и антиминералокортикоидным эффектами при отсутствии эстрогенных, андрогенных и глюкокортикоидных свойств.

Внастоящее время на российский рынок вышел диеногест — единственный гестаген для приёма внутрь, изученный для лечения эндометриоза в специальной программе исследований. В ходе ряда испытаний этого прогестина, в том числе в составе КОК, была изучена его клиническая эффективность при наличии пролиферативных заболеваний репродуктивной системы.

Исследования изолированного от эстрогенов диеногеста (вне КОК) продемонстрировали его антиандрогенную активность — в отличие от других производных 19-нортестостерона, которые обладают андрогенными свойствами. Диеногест также не обладает минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo34,35. Кроме того, было установлено его антипролиферативное влияние, благодаря которому эндометриоидные очаги исчезают или значительно уменьшаются36. Этот эффект реализуется как на центральном (умеренное антигонадотропное влияние), так и на периферическом уровнях (атрофия эутопического эндометрия и эктопированных эндометриоидных очагов)37–42.

Диеногест представляет собой 19-норпрогестаген, отличающийся от других производных 19-нортестостерона наличием цианометильной группы вместо этинильной. Именно поэтому диеногест сочетает в себе полезные свойства производных 19-нортестостерона и прогестерона. С другими производными 19-нортестостерона его объединяют мощное прогестагенное влияние на эндометрий, небольшой период полувыведения из сыворотки крови (9–10 ч)

ивысокая биодоступность (при приёме внутрь >90%)43. «Прогестероновое наследие» диеногеста включает в себя хорошую переносимость, очевидные антиандрогенные эффекты и умеренное ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов44.

Антиандрогенная активность — значимая характеристика препарата. Применение большинства других прогестагенов ограничено побочными эффектами, связанными с гиперандрогенией. Кроме того, эндометриоз с современных позиций рассматривают как эндокринно-активный субстрат, способный осуществлять автономную продукцию эстрогенов. Следовательно, антиандрогенное влияние гестагена является патогенетически значимым его свойством.

Диеногест в дозировке 2 мг статистически значимо уменьшает объём эндометриоидныхочагов43.Вдругихнаучныхработахбылиполученыдополнитель-

10

ные сведения об эффективности диеногеста 2 мг («Визанна») в уменьшении объёма эндометриоидных поражений. В открытом клиническом исследовании длительностью 24 нед применение диеногеста в дозе 1 мг 2 раза в день привело к исчезновению очагов эндометриоза у 66,7% пациенток (по данным повторной лапароскопии). Выраженное улучшение отмечено у 80,4%, отсутствие явного эффекта — у 19,6%43.

Врандомизированном многоцентровом клиническом исследовании длительностью 16 нед у пациенток, перенёсших оперативное лечение, диеногест

вдозе 1 мг в сутки, как и трипторелин 3,75 мг, внутримышечно снижал оценку по шкале rASRM* с исходной 38 до 4 через 16 нед46.

Воткрытом пилотном исследовании длительностью 24 нед с применением диеногеста в высокой дозе (10 мг 2 раза в день) сообщалось о статистически значимом улучшении средней оценки по rASRM с 2,9 до 1,7 (p=0,0001)47. Процент пациенток со стадией III/IV снизился с 70 до 30%.

Наконец, в японском рандомизированном двойном слепом исследовании по подбору дозы при применении диеногеста (1, 2 или 4 мг/сут) было выявлено сравнимое уменьшение размера эндометриоидных кист. Средний размер кист сократился с 52 до 27 см2 при применении диеногеста в дозе 1 мг, с 55 до 28 см2 — при дозе 2 мг, а более всего — с 50 до 17 см2 — при приёме диеногеста

вдозе 4 мг48.

При выборе препаратов среди гестагенов необходимо помнить о том, что многие из этих средств эффективны для лечения эндометриоза только в высоких дозах, что увеличивает частоту нежелательных явлений и повышает сер- дечно-сосудистый риск50.

Переносимость диеногеста

Влияние диеногеста на функцию яичников

Применение диеногеста в дозе 1 мг/сут индуцирует ановуляторное состояние после 1 мес лечения51. Диеногест в дозе 2 мг в комбинации с этинилэстрадиолом (0,03 мг в сутки) надёжно ингибирует овуляцию50.

Прицельное изучение контрацептивной эффективности препарата «Визанна» не проводилось. В связи с этим во время лечения рекомендуется использоватьнегормональныеметодыконтрацепции(например,презерватив)дляпредупреждения нежелательной беременности.

Имеющиеся данные свидетельствуют о возобновлении нормальных менструаций в течение 2 мес после окончания лечения52. В некоторых случаях зачатие происходило вскоре после окончания терапии препаратом «Визанна».

*Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis (Fertil Steril., 1997. №67. Р. 817–821.).

11

«Гестагены можно рассматривать как терапию выбора для лечения эндометриоза, так как они не менее эффективны для уменьшения тяжести заболевания по [лапароскопической] шкале оценки и для борьбы с болевым синдромом, чем даназол и агонисты ГнРГ, стоят дешевле и реже вызывают побочные эффекты».

ESHRE Guideline for the Diagnosis and Treatment of Endometriosis.

http://guidelines.endometriosis.org/pain.html

«Учитывая их хорошую переносимость, минимальные метаболические эффекты и низкую стоимость, гестагены должны рассматриваться как препараты выбора».

Комментарии авторитетных специалистов38

Влияние диеногеста на содержание эстрогенов

Как и ожидалось по данным доклинических исследований препарата, у диеногеста зафиксирован только умеренный гипоэстрогенный эффект. Поскольку диеногест не блокирует полностью синтез эндогенных эстрогенов, приём препарата не вызывает побочных эффектов, связанных с гипоэстрогенией, — приливов и снижения минеральной плотности костной ткани52.

Влияние диеногеста на липидный профиль

В двух исследованиях была проведена оценка параметров липидного обмена на фоне лечения диеногестом в дозе 2 мг. Результаты свидетельствуют, что содержание липидов в плазме крови на фоне такого лечения изменяется минимально45,52.

Влияние диеногеста на массу тела

Увеличение массы тела — часто встречающийся побочный эффект лечения препаратами класса гестагенов. Тем не менее, применение диеногеста в дозировке 2 мг не было ассоциировано с клинически значимыми изменениями массы тела52. На фоне применения диеногеста 2 мг и плацебо в течение 12 нед масса тела пациенток в среднем увеличилась на 0,3 и 0,4 кг соответственно. В исследовании длительностью 24 нед, где препаратом сравнения был лейпролида ацетат, изменения массы тела были сходными в группе препарата «Визанна» и лейпролида ацетата и в среднем составили +1,21 кг и +1,15 кг соответственно36.

Влияние диеногеста на характер влагалищных кровотечений

Нерегулярные маточные кровотечения — известный побочный эффект гестагенов.Систематическаяоценкаизмененийхарактераменструальныхкровотечений,связанныхсприменением2мгдиеногеста,былапроведенасиспользованием метода Гелинджера53. В соответствии с рекомендациями ВОЗ характер

12

кровотечений был проанализирован за контрольный период длительностью 90 дней. Анализ процентного соотношения женщин свидетельствует о том, что интенсивность кровотечений уменьшается по мере увеличения длительности приёма диеногеста в дозировке 2 мг52. Правильное консультирование пациенток перед лечением — залог высокой приемлемости выбранной терапии.

Другие нежелательные явления

Метаанализ данных о 332 женщинах, принимавших участие в четырёх ключевых исследованиях диеногеста 2 мг, свидетельствует о том, что чаще всего его применение сопровождается головной болью (9%), дискомфортом в молочных железах (5,4%), депрессивным настроением (5,1%) и акне (5,1%). Эти нежелательные явления были преимущественно лёгкой или умеренной степени и весьма редко приводили к досрочному окончанию лечения (всего 4,5% пациенток с депрессией, кистой яичника или болью в молочных железах).

Профиль нежелательных явлений (тип, частота и тяжесть) на фоне применения диеногеста представляется приемлемым в свете эффективности препарата для коррекции симптомов эндометриоза.

Заключение

В европейских странах и в Японии для лечения эндометриоза с успехом применяется «чистый» диеногест (в дозе 2 мг) с 2009 года, когда были получены результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, подтверждающие, что эффективность этого препарата не уступает агонистам ГнРГ (бусерелина ацетат54) — «золотому стандарту» лечения эндометриоза. Очевидно, что ближайшие годы ознаменуются пересмотром указанных «золотых стандартов», поскольку при равной эффективности методов диеногесту не свойственны неприятные явления «медикаментозной псевдоменопаузы».

Теперь и в России в руках практикующего акушера-гинеколога есть средство, позволяющее не только посимптомно бороться с признаками заболевания (боль, дисменорея), но и способное воздействовать на патогенез эндометриоза, подавлять воспаление36, обращать развитие эндометриоидных очагов вспять37, обеспечивать пациентке фертильность и высокое качество жизни. Без сомнения, теперь мы располагаем лекарственным средством, удачно сочетающим высокую эффективность, хорошую переносимость и весьма убедительную приверженность лечению самих пациенток39–41.

13

Литература

14

Инструкция по применению препарата «Визанна»

Лекарственная форма. Таблетки, содержащие диеногест микронизированный по 2 мг.

Показания к применению. Лечение эндометриоза.

Противопоказания. Острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время; заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов

внастоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжёлые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или

ванамнезе; выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в том числе рак молочной железы; кровотечения из влагалища неясного генеза; холестатическая желтуха беременных в анамнезе; повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ; непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; период беременности и грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у подростков не установлены).

Применение с осторожностью. Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых осложнений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, венозные тромбоэмболии в анамнезе.

Способ применения и дозы. Внутрь по 1 таблетке в день.

Побочное действие. Побочные эффекты возникают чаще в первые месяцы приёма препарата, и со временем их число уменьшается. К наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища, головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне. При приёме препарата «Визанна» встречались также увеличение массы тела, мигрень, нарушение сна (включая бессонницу), нервозность, потеря либидо, изменение настроения, тошнота, боль в области живота, метеоризм, ощущение распирания живота, рвота, алопеция, боль в спине, киста яичника, приливы жара, аменорея, астеническое состояние, раздражительность.

Подробная информация содержится в инструкции по применению. Регистрационный номер: ЛП-000455. Актуальная версия инструкции от 01.03.2011.

15