книги из ГПНТБ / Биологические эффекты неравномерных лучевых воздействий
..pdfуровню стволовых клеток, или эмпирическую формулу для ли нейного отрезка в, то в той или иной степени обоснованными оказываются все основные части кривой, которая нанесена на графике наряду с экспериментальной кривой для мышей (см. рис. 21, Б). Для ориентировочной проверки кривой ЛД50/6о Для собак воспользовались нашими данными по неравномерному облучению собак с преимущественным воздействием на перед нюю часть тела (см. рис. 21,Б). Можно отметить, что положе ние точки ЛД50/60 приблизительно соответствует вероятному доверительному интервалу кривой и что в клинической картине характерным является развитие панцитопенического синдрома. Этот вид поражения весьма близок к лучевому поражению при экранировании относительно небольших участков костного
мозга [119].
Изучение качественных особенностей лучевых поражений при неравномерном облучении на крысах и собаках частично воз мещает неполноту наблюдений клинических проявлений в описанных опытах на мышах. Использование равноэффективной по гибели дозы облучения позволило получить характеристику сопоставимых по тяжести (ЛДю/зо и ЛД90/30) равномерных и неравномерных лучевых поражений для подтверждения двух положений, использованных в первой части сообщения.
1) Если степень неравномерности не превышает определен
ных пределов (в частности, Di/D2 = 3), |
развивающееся пораже |
ние может быть классифицировано |
как панцитопепический |
синдром.
2) При значительной неравномерности (Di/Z)2> 5), когда большая часть костного мозга защищена, облучение приводит к развитию поражения, в котором ведущее значение приобретают патологические процессы, развивающиеся в отдельных органах, расположенных в преимущественно облучаемой области тела.
Для подтверждения могут быть использованы, в частности, гематологические показатели. Облучение передней и задней по ловин тела крыс с отношением максимальной и минимальной доз более 10 не вызывает падения числа лейкоцитов (рис. 24) ниже 4-103 клеток/ммъ крови. При таких же условиях облучения на довольно высоком уровне находятся и показатели числа кариоцитов костного мозга крыс в экранированных участках. Это указывает на то, что поражение органов кроветворения не яв ляется ведущим в генезе поражений с высокой степенью нерав номерности. Угнетение кроветворения при облучении с меньшей степенью неравномерности (D\/D2 = 3) приближается к таковому при равномерном облучении. Это подтверждается и опытами на мышах с введением сингенного костного мозга после равномер ного облучения и облучения передней половины тела (опыты Н. В. Бутомо и Е. Н. Соколовой). Показано отсутствие положи тельного влияния пересадки костного мозга на выживаемость,
если D i/D2= 5 , тогда как пересадка костного мозга неравномер
но
но облученным мышам при Di/D2 = 3 оказалась почти столь жё эффективной, как и при равномерном облучении. Следовательно ведущее значение панцитопенического синдрома сохраняется лишь при определенной степени неравномерности.
Результаты опытов на собаках также свидетельствуют о том, что при преимущественном облучении передней половины тела с
Время после облучения, сутки
Рис. 24. Изменение числа лейкоцитов в периферической крови крыс после облучения в равноэффективной ЛДю/зо дозе:
а — равномерное {450 р а д ); б — преимущественное облучение передней половины тела, £>i/£>2—3, Di = 1000pfld; в — то же, D \JD 2> \0, D\ = lS0Q р а д ;
г — преимущественное облучение задней половины тела, D i /D-2>10, D i— =850 р а д .
высокой степенью неравномерности (Di/Z)2~50; D1= 2700 рад) изменение количества клеток периферической крови (табл. 11) весьма незначительно, тогда как при уже упоминавшейся форме фракционированного неравномерного воздействия, степень не
равномерности которого |
можно приближенно оценить как |
||
DxID2= 1,7, изменения периферической |
крови весьма |
близки к |
|
таковым при равномерном облучении. |
у всех собак, |
павших |
|
При морфологическом |
исследовании |
после равномерного (I группа) и фракционированного неравно мерного облучения (II группа), обнаружена гипоплазия кост ного мозга, атрофия фолликулов селезенки. Геморрагический Диатез отмечался у всех животных, но был менее выражен у собак II группы; различия в распределении кровоизлияний на участках, получивших большую или меньшую дозу, не были обнаружены. У собак групп I и II не отмечено резких различий в частоте и характере инфекционных осложнений.
61
Таблица ii
Основные показатели периферической крови у собак, облученных равномерно и неравномерно в дозе ЛДЦ0^45
|
Лейкоциты |
11епт|)офил'»1 |
||
Способ облучения |
исходное |
на 15-й |
исходное |
на 15-й |
|
число |
день |
число |
день |
Равномерное |
10,3-1 0,95 |
0,4 + 0,5 |
6,7 + 1,03 |
0,17 |
«Ступенчатое», иерав- |
9,4 + 0,94 |
0,8+ 0,7 |
7,6 + 0,7 |
0,28 |
номерное Dl/D2:- 1,7 |
11,6 ± 0,96 |
8,5+0,90 |
7,4 + 1,36 |
6,7 + 0,96 |
Передняя половина те- |
||||
ла, £)1/D2> 10 |
2,1 4-0,57 |
0,50 |
355 + 31 |
3,0 + 0,4 |
Равномерное |
||||
«Ступенчатое», нерав- |
1,3 + 0,33 |
0,34 |
380 + 27 |
2,0+ 0,2 |
номерное D1/Di --1,7 |
2,8 + 0,67 |
0,70 + 0,13 |
336+16 |
314 + 40 |
Передняя половина те- |
||||
ла, Di !D2> 10 |
|
|
|
|
У животных, погибших в результате облучения передней по ловины тела (III группа), наблюдались изменения в коже в виде эпиляции, отечности, участков некроза, гнойных язв.
Встречались некрозы слизистой оболочки пищевода, у части собак отмечался язвенный ларингит. Обнаружены множествен ные ' абсцессы в почках, миокарде, участки некроза в печени, множественные мелкие очаги геморрагической пневмонии.
Таким образом, при анализе острых лучевых поражений, воз никающих при неравномерном облучении в дозе, близкой к ЛД 50, оправдано выделение ведущего звена патологического про цесса. Использование представления о критическом органе и сведений о стволовых клетках костного мозга позволило создать для случаев неравномерного облучения математическую модель прогнозирования вероятности смертельного исхода острого луче вого поражения, клиника и исход которого определяются панцитопеническим синдромом. Корректность этой модели была экспериментально проверена и подтверждена в опытах на мы шах, крысах и собаках, подвергнутых разным видам неравно мерного облучения.
Прогнозирование биологических эффектов при неравномерном облучении собак протонами высокой энергии
Природа излучения солнечных вспышек и радиационных поя сов Земли, а также особенности конструкции и компоновки кос мического корабля обусловливают неравномерный характер пространственного распределения поглощенной дозы в теле кос монавта. Были проведены эксперименты с неравномерным вен-
62
тро-дорзалЬНыМ облучением собак протонами с Кп, равными трем, пяти и восьми. Среднетканевая поглощенная доза во всех случаях была одинаковой и составляла 200 рад. Для создания избранных перепадов доз собак облучали последовательно в два приема: протонами с энергией 120 Мэе, создающими резкий перепад поглощенной дозы по телу, а затем — протонами с энер гией 240 Мэе, обеспечивающими практически равномерное об-
Распределение костного мозга по телу собаки
Рис. 25. Распределение костного мозга и погло щенной дозы в теле собак при облучении в вентродорзальном направлении протонами:
АГН = 3 (--------- |
); /сн = 5 (------- |
); к н = 8 ( ---------- |
), |
лучение животных. Варьируя длительность этих фракций, полу чали заданные Кп. Распределение поглощенной дозы было исследовано в ткапеэквивалентном цилиндрическом фантоме собаки с помощью ионизационных камер (рис. 25). Поглощен ные дозы при всех использованных вариантах неравномерного облучения вызывали развитие костномозговой формы лучевого поражения.
Действительно, клинические проявления лучевой болезни, изменения показателей периферической крови и иммунобиоло гической реактивности у всех собак были однотипными и харак теризовали, по нашему мнению, лучевую болезнь средней сте пени тяжести. Кривые фагоцитарной активности нейтрофилов при Кн, равных пяти и восьми, практически совпадают (рис. 26). Аналогично на графике распределяются кривые, отражающие изменение числа лейкоцитов и тромбоцитов (рис. 27). Такие результаты можно объяснить, если проанализировать распре-
63
деление поглощенной дозы в теле животных при различных ус ловиях пространственного распределения излучения. Во всех трех вариантах опыта «доза на входе» по величине превосходит минимальную абсолютно смертельную дозу для равномерного облучения и поэтому защитный эффект при неравномерных лучевых воздействиях, очевидно, всецело обязан сохранившейся доле костного мозга в области, более отдаленной от пучка. При
Время после облучения, сутки
Рис. 26. Изменение |
фагоцитарной активности нейтрофилов у собак |
|||
после облучения в |
|
вентро-дорзальном |
направлении |
протонами в |
|
среднетканевой дозе 200 рад: |
|
||
Д н = 3 ( |
----------): Д'„ = 5 ( ------- |
); /<н = 8 ( --------- |
). |
облучении собак с /(„ = 3 «доза |
па выходе» составляла |
140 рад, |
||
тогда |
как при /(н = 8 — всего 80 рад. Как было |
показано ранее |
||
[120], |
частичное экранирование |
костного мозга |
может |
обеспе |
чить выживаемость животных, если доза под экраном, защи щающем 15% костного мозга, не превышает 120 рад. Отсутствие гибели в группе собак с Кп= 3, очевидно, можно объяснить боль шим (более 7з) объемом защищенного костного мозга.
В основу количественной оценки биологических эффектов неравномерных облучений были положены данные об изменении показателей крови у собак, поскольку в наших опытах исполь зовались дозы, обусловливающие костномозговой характер лу чевого поражения. Сопоставлены три варианта количественной оценки лучевого поражения, которые основаны на расчете экви валентной дозы. Суть этого метода состоит в оценке биологи ческого эффекта при неравномерном облучении по равноэффек тивной дозе тотального равномерного облучения. В качестве критериев для расчета эквивалентной дозы были взяты такие показатели, как число выживших стволовых клеток костного мозга, максимальное снижение числа лейкоцитов и динамика изменения лейкоцитов в процессе наблюдения.
64
В первом варианте, основанном на расчёте числа выживших стволовых клеток, с помощью описанных в работах [18, 121] приемов было изучено распределение активного костного мозга в костях собаки [122], а затем оценено его содержание в трех частях тела (табл. 12).
Время после облучения, сутки
|
|
5 |
|
|
|
Рис. 27. |
Изменение числа лейкоцитов (а ) и тромбоцитов |
(б ) |
|||
у собак |
после облучения протонами |
в среднетканевой |
дозе |
||
|
|
200 р ад : |
|
|
|
|
К а = 3 ( -------- |
); к н = 5 <---------- |
); К н = 8 ( ------- |
). |
|
Далее по кривой выживаемости стволовых клеток мышей [113] рассчитаны количество выживших стволовых клеток у со бак и эквивалентные дозы при различных Кп-
Во втором варианте количественной оценки эффектов нерав номерных облучений была построена градуировочная кривая
5 Зак. 873 |
65 |
|
|
|
|
|
Т а б л и ц а |
12 |
||
Содержание костного мозга в трех частях скелета собаки, |
|
|
||||||
соответствующих отделам тела при вентро-дорзальном облучении |
|
|||||||
|
Глубина, |
|
|
|
|
|
Содержа |
|
Часть |
Кости, |
входящие в данную |
часть |
|
ние кост |
|||
см |
|
ного моз- |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
га, |
% |
Вентральная |
0—5 |
Нижняя челюсть, подъязычная кость, клю |
27 |
|
||||
|
|
чица, предплечье, передние стопы, |
грудина, |
|
|
|||
|
|
первые 10 ребер (1/3), голень, |
задние |
сто |
|
|
||
|
|
пы, бедренная кость (1/2) |
|
|
|
|
|
|
Средняя |
5—10 |
Плечо, первые 10 ребер (2/3), |
11—13 реб |
38 |
||||
|
|
ра, грудные позвонки (1—7), вертлуг, |
бед |
|
|
|||
|
|
ренная кость (1/2), шейные позвонки (все) |
|
|
||||
Дорзальная |
10—15 |
Затылочная кость, лопатки, грудные |
поз |
35 |
||||
|
|
вонки (8—12), |
поясничные позвонки (все), |
|
|
|||
|
|
гребешки тазовых костей, крестец, |
хвост |
|
|
доза — эффект (рис. 28) для максимального снижения числа лейкоцитов при равномерном облучении собак протонами. По
этой кривой определены эквивалентные 100,--- дозы (табл. 13).
При третьем варианте количественной оценки эффективности неравномерных облучений использована собственная ма тематическая модель для описания про цессов поражения и восстановления кро ветворной системы. Она дает аналити ческое выражение для изменения числа лейкоцитов после острого облучения:
200 |
400 |
Д оза, |
рад |
Рис. 28. Зависимость ми нимального числа лейко цитов от дозы для рав номерного облучения со бак протонами с энерги
ей 240 Мэе.
П (0 = - f Т — ayt
Y (1 — а) (1- Н “ ) А (9 + a y ( t ~ T ) +
Р
Hr У (1 — а) (1 . е х р ( - Р ( * - Л ) ) ] А ( * - Г ) } ,
Р
где n(t) — количество |
лейкоцитов |
( 1) |
||
в мо |
||||
мент времени |
t, щ — количество |
лейко |
||
цитов до облучения; |
Т — время |
жизни |
||
лейкоцитов, |
а — величина |
необратимого |
||
поражения, р — постоянная |
восстановле |
|||
ния, у — доля |
пораженных клеток; |
|
66
Т а б л и ц а 13
Результаты расчетов эквивалентной дозы при различных вариантах неравномерного облучения собак протонами в среднетканевой дозе 200 р а д
|
|
"эхв. |
рад |
|
К» |
По данным работы |
По данным |
макси |
По модели |
мального снижения |
||||
|
[113] |
числа лейкоцитов |
В. В. Юргова |
|
|
|
|
||
3 |
180 |
170 |
|
200 |
5 |
160 |
160 |
|
190 |
8 |
145 |
150 |
|
180 |
1.\Ч
1 при t > I
Параметры уравнения (1) определяли методом наименьших квадратов на электронной вычислительной машине М-220 по
программе, |
составленной |
П. А. Барсовым. |
Расчетные |
кривые |
||||||||||
изменения |
числа |
|
лейко- |
|
_ |
|
|
|
|
|
||||
цитов |
для |
Кп, |
равных |
|
|
|
|
|
|
|
||||
трем, |
пяти |
на |
и |
|
восьми, |
|
|
|
|
|
|
|
||
приведены |
|
рис. |
29, |
|
|
|
|
|
|
|
||||
расчет |
|
эффективных |
^ |
|
|
|
|
|
|
|||||
доз — в табл. 13. |
|
о |
|
|
|
|
|
|||||||
Как видно из табл. 13 |
|
|
|
|
|
|
||||||||
и рис. 29, эквивалентные |
| |
100 |
|
|
^ |
|
___+ |
|||||||
дозы, рассчитанные тре- |
^ |
0 |
|
|
|
|
||||||||
мя способами |
для |
каж- |
'§ 4д |
|
|
|
|
|
||||||
дого Ки, |
мало |
|
различа- |
^ |
|
|
|
|
|
б |
||||
ются |
между |
собой, |
хотя |
§ |
п |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
|
|
|
|
|
|
в первом |
случае |
|
учиты |
и |
0 |
|
|
|
|
|
||||
|
|
100 |
|
|
|
|
|
|||||||
валась |
доля непоражен |
|
80 |
|
|
|
|
|
||||||
ных |
стволовых |
|
клеток |
|
40 |
i__ |
|
|
|
|||||
костного мозга, а во вто |
|
|
|
|
|
|
||||||||
ром — максимальное |
|
------------ 1____ ___1 |
.... 1 |
В |
||||||||||
снижение |
числа |
лейкоци |
|
|
||||||||||
|
|
10 |
|
20 |
SO |
40 |
||||||||
тов, которое хорошо кор |
|
|
время обучения, сушки |
|||||||||||
релирует |
с |
дозой |
облу |
|
Рис. 29. Изменение числа |
лейкоцитов у со |
||||||||
чения |
и |
отражает |
сте |
|
||||||||||
|
бак после вентро-дорзального облучения |
|||||||||||||
пень |
тяжести |
|
|
лучевой |
|
протонами |
в |
дозе |
200 рад с /(„, |
равным |
||||
болезни. |
|
из |
этих |
спо |
|
трем |
(а), |
пяти |
(б) |
и восьми |
(в) |
|||
Каждый |
|
|
|
|
|
|
|
собов имеет свои преимущества и недостатки. Для расчетов, основанных на кривой выживаемости стволовых клеток костно го мозга, всегда необходимо знать характер пространственного распределения поглощенной дозы в теле обследуемого орга низма. Большим преимуществом этого метода является воз можность прогнозирования лучевого поражения по расчетам
5* 67
сохранившейся доли стволовых клеток костного мозга, начинай уже с момента получения дозиметрических данных.
Расчет эквивалентной дозы вторым способом, хотя он доста точно прост и точен, может быть использован в полетных усло виях и не требует оценки поглощенной дозы в облученном орга низме, однако для прогнозирования биологического эффекта не обходимо дождаться достижения минимального числа лейкоци
тов. Математическая мо-
|
|
|
|
—I |
дель, используемая |
в треть |
||||||||
|
|
|
|
|
ем |
варианте |
расчетов, |
на |
||||||
|
|
|
|
|
вид |
громоздкая, |
но |
позво |
||||||
|
|
|
|
|
ляет по разработанной про |
|||||||||
|
|
|
|
|
грамме очень быстро прог |
|||||||||
|
|
|
|
|
нозировать |
динамику |
изме |
|||||||
|
|
|
|
|
нения лейкоцитов во време |
|||||||||
|
|
|
|
|
ни |
по |
известным |
парамет |
||||||
|
|
|
|
|
рам |
|
|
восстановительных |
||||||
|
|
|
|
|
процессов |
в |
огранизме |
(а, |
||||||
|
|
|
|
|
Р) |
и |
|
числу |
пораженных |
|||||
|
|
|
|
|
клеток |
|
костного |
мозга |
у. |
|||||
|
|
|
|
|
Наряду с этим модель мо |
|||||||||
|
|
|
|
|
жет |
быть |
использована для |
|||||||
100 |
200 |
300 |
400 |
500 |
расчета |
эффективной |
дозы |
|||||||
при |
|
повторных |
лучевых |
|||||||||||
Поглощенная доза, рад |
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
воздействиях. |
С |
помощью |
|||||||
Рис. .30. Кривые |
выживаемости |
стволо |
модели |
|
успешно |
решается |
||||||||
вых клеток костного мозга мышей (—) |
и обратная задача: |
по изме |
||||||||||||
и собак (----------). |
|
|
нению |
|
числа |
лейкоцитов |
||||||||
женных стволовых |
|
|
|
определяется |
доля |
непора |
||||||||
клеток костного мозга. |
Это открывает прин |
|||||||||||||
ципиальную |
возможность |
получения расчетной |
|
кривой |
выжи |
|||||||||
ваемости клеток костного мозга для других |
животных и чело |
|||||||||||||
века. |
|
попытка |
рассчитать |
кривую |
|
выживаемости |
||||||||
Была сделана |
|
клеток костного мозга у собак. Для этих целей использованы данные по равномерному облучению этих животных протонами высоких энергий в дозе 50, 100, 150 и 250 рад [123]. Расчет про веден по методу наименьших квадратов с помощью уравнения
(1). Как видно из рис. 30, расчетная кривая выживания стволо вых клеток костного мозга для собак лежит несколько ниже аналогичной экспериментальной кривой, полученной для мышей. Тем не менее, общий ход кривых одинаков, а имеющийся сдвиг наводит на мысль о большей радиочувствительности стволовых клеток костного мозга собак. Расчетная кривая выживания стволовых клеток костного мозга собак была использована для определения эквивалентной дозы в первом и третьем вариантах расчета точно таким же образом, как кривая из работы [113]. Сводные результаты расчета представлены в табл. 14.
68
|
|
|
|
|
|
Т а б л и ц а 14 |
|
Результаты расчета эквивалентной дозы при различных вариантах |
|
||||||
неравномерного облучения собак протонами |
в |
среднетканевой дозе 200 рад |
|||||
|
|
|
° |
Экв, |
Рад |
По кривой выживания |
|
|
По кривой выживания |
|
|
|
|||
|
стволовых клеток кост* |
По данным |
макси- |
стволовых клеток кост- |
|||
|
ного мозга I |
ного мозга III |
|||||
|
|
|
мального снижения |
|
|
||
|
мышей |
собак |
числа лейкоцитов II |
мышей |
собак |
||
|
|
|
|
||||
3 |
180 |
180 |
170 |
|
200 |
170 |
|
5 |
160 |
160 |
160 |
|
190 |
165 |
|
8 |
145 |
145 |
150 |
|
180 |
155 |
Видно, что при первом варианте расчета значения эквива лентной дозы для мышей и собак совпадают, в то время как при
третьем варианте расчета получаются завышенные |
значения. |
|
Это вполне понятно, если принять сделанное |
выше |
допущение |
о большей радиочувствительности стволовых |
клеток |
костного |
мозга собак.
Совпадение результатов оценки эквивалентной дозы во всех трех вариантах расчета, несмотря на различие исходных кон цепций, свидетельствует о правомерности использования поня тия эквивалентной дозы для оценки биологических эффектов неравномерных облучений.
Радиобиологические и гигиенические аспекты проблемы неравномерного внешнего облучения
Вопрос о радиационно-гигиенической оценке неравномерного внешнего облучения является весьма актуальным, поскольку облучение тела человека в производственных условиях, а также в аварийных или чрезвычайных ситуациях всегда в той или иной степени неравномерно. В связи с этим выработка единых кри териев для оценки степени риска, вызываемого таким воздейст вием, приобретает особую значимость для радиационной ги гиены.
Существующие рекомендации МКРЗ не дают ответа на вопрос о том, каковы принципы нормирования и конкретные нормативы неравномерного внешнего облучения. Исключение сделано лишь для IV группы критических органов (кисти, пред плечья, ступни, лодыжки, а также кожа).
Согласно расчетным данным, средние поглощенные дозы в критических органах I группы, таких как семенники и костный мозг человека, при вентро-дорзальном рентгеновском или у-об- лучении с энергиями порядка 20—25 кэв (длинноволновое из лучение) отличаются приблизительно в 5,5 раза, а поглощенные дозы в отдельных участках таких органов, как тонкий кишечник
69