книги из ГПНТБ / Биологические эффекты неравномерных лучевых воздействий

У. ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПРИ ПАРЦИАЛЬНЫХ ЛУЧЕВЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ

О природе и прогностическом значении лейкопении при парциальном облучении

Парциальные воздействия в практике встречаются значитель­ но чаще, чем общее облучение. Между тем исследований, посвя­ щенных изучению особенностей лучевого поражения организма в этих условиях, крайне мало. В последнее время интерес к данной проблеме возрос в связи с применением широкопольного облучения в клинической практике при лечении распространен­ ных форм злокачественных новообразований, в частности лим­ фогранулематоза [1, 2]. Возникающее при этом значительное увеличение общей лучевой нагрузки приводит к усилению побоч­ ных реакций, в том числе и лейкопении, часто препятствующей окончанию запрограммированного курса лечения. Отсюда воз­ никает необходимость прогностической оценки такого рода лейкопенических реакций.

Эксперименты проведены на 1100 половозрелых гибридах Fi (CBAXC5 7 BI) обоего пола. Животных подвергали парциальному внешнему у-облучепшо Cs137. Использовали следующие четыре варианта облучения: тотальное, субтстальное и облучение переднего или заднего сегментов тела. Для исключе­ ния оральной и эзофагалыюй гибели в первых трех вариантах облучения экранировали область глотки и пищевода и одновременно по условиям фик­ сации— голову и передние конечности. Оставшуюся часть тела делили строго пополам и облучали каждый сегмент отдельно. При облучении перед­ него сегмента непосредственному радиационному воздействию подвергалось 50% общей массы тела и 54% гемопоэтической ткани. При облучении задне­ го сегмента 25 и 31%, а при субтотальпом облучении 75 и 85% соответст­ венно. Для того чтобы время облучения переднего и заднего сегментов тела было сравнимо со временем субтотального воздействия, последнее произво­ дили в два приема: сначала облучали передний, а затем, после смены экра­ нов, задний сегмент. Кроме того, для контроля проводилось и однократное субтотальное облучение.

Сравнение степени лейкопении при разных вариантах пар­ циальных облучений проводили через сутки после облучения, так как именно к этому времени наблюдалось максимальное снижение числа лейкоцитов, а не на третьи сутки, как в случае тотального облучения мышей. Как видно из табл. 24, лейкопе­ ния зависит от дозы излучения и объема облученной гемопоэ­ тической ткани. Лейкопения наиболее выражена при тотальном облучении и меньше всего — при облучении заднего сегмента. Зависимость от дозы излучения наблюдается, однако, до опре-

120

Т а б л и ц а 24

Лейкопения после неравномерного облучения

Тотальное облучение

деленного уровня, примерно до 600—700 р. Учитывай данные о

распределении кроветворных и лимфатических клеток в орга­ низме мыши (см. табл. 22), можно видеть, что степень лейкопе­ нии зависит от объема облучаемой гемопоэтической ткани. Как видно из рис. 40, а, зависимость лейкопении от объема облуча­ емой кроветворной ткани приближается к линейной и в диапа­ зоне 900—1200 р очень слабо зависит от дозы излучения. Зави-

нейтрофилов в это время либо равно, либо превышает исходное), от количества облученной гемопоэтической ткани также близка к линейной (см. рис. 40,б). Следовательно, есть основания по­ лагать, что лейкопения в условиях парциального облучения обусловлена преимущественно прямым радиационным пораже­ нием системы крови.

Рассмотрим, однако, этот вопрос с других позиций. Гибель животных в условиях парциального облучения наступает "при гораздо большем содержании лейкоцитов, чем после общего воздействия (см. табл. 24). Например, при облучении заднего сегмента даже в абсолютно летальной дозе (10 000 и 17 000 р) число лейкоцитов снижается до (6—7) • 103 клеток. Абсолютное число нейтрофилов достоверно уменьшается, только начиная с дозы 5000 р (табл. 25). Представлялось целесообразным иссле­ довать функциональную способность нейтрофилов. С этой целью изучали фагоцитарную активность нейтрофилов до облучения и через шесть суток после него. Данный срок был выбран из тех соображений, что к этому времени в крови находятся только потомки клеток, экранированных во время облучения. Выясни­ лось, что все показатели фагоцитарной активности существенно снижены. Особенно важным является уменьшение индекса пере­ варивания — показателя, характеризующего выполнение нейтро­ филами их основной функции.

12а

поражения при парциальном облучении был проведен корреля­ ционный анализ по выяснению зависимости между летальным эффектом и степенью лейкопении. Корреляцию определяли по формуле Бравэ для прямолинейной корреляции. Выяснилось, что корреляция существует, но она в среднем повеем видам облу­ чения составляет около 20% ( + 0,19± 0,04), причем только в диапазоне 30—70%-ной вероятности гибели животных.

Предварительная оценка прогностической ценности уровня нейтрофилов и их функциональной активности (индекс перева­

9* 123

зах, вызывающих костномозговой синдром, различные. Во вся­ ком случае в условиях парциального облучения гибель обуслов­ лена не только гемопоэтическим синдромом. На самом деле сравнение данных, представленных на рис. 41, показывает, что при всех вариантах парциального облучения гибель животных начинается только после выхода кривых на плато, а затем ле­ тальность увеличивается практически без дальнейшего сниже­ ния числа лейкоцитов.

Роль взаимозаменяемого интегрирующего компонента радиационных повреждений в механизме гибели млекопитающих в отдаленные сроки при тотальном и парциальном облучениях

Один из возможных путей количественной оценки удельной роли взаимозаменяемого (интегрирующего) компонента радиаци­ онных повреждений в механизме летального действия ионизи­ рующих излучений описан в работах [4, 5]. По результатам об­ работки экспериментальных данных вклад этого компонента в механизм острой лучевой гибели млекопитающих составляет примерно 0,9 (в долях единицы). В связи с этим представляет интерес экспериментальное выяснение вопроса о том, в какой степени можно считать справедливым представление о большом удельном вкладе интегрирующего компонента радиационных повреждений в механизм гибели животных в отдаленные сроки при разных видах парциальных облучений млекопитающих в условиях химической защиты и без нее. Иными словами, не­ обходимо дать ответ на вопрос, в какой степени справедлива ги­ потеза о том, что гибель животных и в отдаленные сроки после

любого неравномерного облучения вызывается не многими (и

совершенно различными, независимыми друг от друга) механиз­ мами, а только одним. Имеется в виду, что начиная с некоторо­ го момента времени после лучевого воздействия, радиационные повреждения, образующиеся в различных участках тела или даже в одном и том же участке, в результате действия различ­ ных механизмов становятся взаимозаменяемыми в одном из своих свойств, и именно в том, которое ответственно за сокра­ щение продолжительности жизни. С этого момента события, определяющие вероятность преждевременного летального исхо­ да, будут развиваться уже по одному механизму и судьба облу­ ченного животного будет целиком зависеть от того, превысит Ли суммарное (по всем облученным участкам тела) количество этого взаимозаменяемого компонента некоторое критическое, пороговое значение.

Справедливость этого представления можно проверить пу­ тем сопоставления трех экспериментальных значений равноэф­ фективных по смертности доз с соответствующими расчетными. Первые два должны быть получены при любых двух видах пар­

124

циального облучения; третье — при облучении, являющемся суммой первых двух. Из всех возможных вариантов мы выбрали такие, в которых в одном случае радиационному воздействию подвергалась область ЖКТ, в другом — кроветворные органы. Это оказалось возможным сделать с помощью использования соответствующих экранов. При воздействии на ЖКТ облучени­ ем незначительной части кроветворной системы (селезенка и костный мозг позвонков) можно было пренебречь [6]. Треть­ им — было тотальное облучение, которое в данном случае явля­ лось суммой первых двух.

При выборе дозы тотального облучения мы исходили из не­ обходимости получить максимальный отдаленный эффект и в то же время стремились избежать отбора животных в резуль­ тате острой лучевой гибели. Такому требованию удовлетворяет минимальная летальная доза, равная 450 р. В формулу для вы­ числения оасхождений между экспериментальными и теоретиче­ скими значениями должны входить равноэффективные значе­ ния экспериментальных доз. Чтобы найти их, необходимо иметь дозовые зависимости при каждом из трех видов облучения и сведения о гибели животных, хотя бы при двух дозах (лучше при ЛД20 и ЛДзо). Поэтому при тотальном воздействии была использована еще доза 225 р. Далее из работ [4, 5, 7, 8] были подобраны приблизительно равноэффективные дозы неравно­ мерных облучений: 650 и 1300 р — при экранировании ЖКТ и 380 и 770 р — при экранировании костного мозга. Принимая во внимание меньшую эффективность химической защиты от отда­ ленных последствий по сравнению с эффективностью ее при ост­ рой лучевой болезни, в опытах была использована одна из наи­

сой 19—22 г. Подопытных и контрольных мышей. содержали в полистироло-, вых ваннах по 10 штук в каждой.

по 1—2 мыши каждого варианта.

Полученные данные представлены в табл. 26. Сопоставляя значения в графах 5, 6 и 7, легко показать, что относительное расхождение между экспериментальными и теоретическими зна-' чениями доз, полученными, исходя из представления о 100%-ном значении взаимозаменяемого компонента радиационных повреж­ дений, не превысило 4%. В то же время, если принять справед­ ливым предположение о ведущем (точнее, 100%-ном) значении в отдаленной лучевой патологии совершенно независимых друг от друга механизмов поражения, тогда относительное расхож­ дение будет в 8—18 раз больше. Удельная роль [(УР)В] взаи­ мозаменяемого компонента радиационных повреждений в ме­ ханизме гибели животных в отдаленные сроки, вычисленная

125

*1 Данные получены исходя из представления о 100%-ном значении взаимозаменяемого компонента поражения.

*3 Данные получены исходя из представления о 100?о-ном значении независимых механиз­ мов поражения.

*9 Удельнная роль взаимозаменяемого компонента радиационных повреждений (в долях

единицы), вычислена по формуле (1).

на основании этих данных по формуле (1), составляет в сред­ нем 0,945 ± 0,055.

Дон-Д о , при д ; ч д к ф и д 0»т ^ д : « ,

(УР). д0и- д 0в

126

где До, До" и До® — равноэффективные экспозиционные дозы; первая получена в эксперименте, две другие вычислены соот­ ветственно либо в предположении о 100%-ном значении незави­ симых механизмов лучевого поражения в общем механизме от­ даленной лучевой патологии*, либо, наоборот, исходя из гипо­ тезы о 100%-ном значении в этом процессе взаимозаменяемого компонента радиационных повреждений**.

На долю независимых друг от друга механизмов гибели в отдаленные сроки остается примерно 0,055±0,055.

Приведенные экспериментальные данные свидетельствуют о ведущем значении взаимозаменяемого (интегрирующего) компо­ нента радиационных повреждений в механизме гибели млеко­ питающих в отдаленные сроки при парциальном и тотальном облучениях как в условиях химической профилактической защи­ ты, так и без нее. На долю независимых механизмов лучевого поражения, приводящих к укорочению средней продолжитель­ ности жизни облученных животных, остается около 5,5 ±5,5%.

Сравнительная характеристика лучевого поражения крыс при парциальных воздействиях

Данных о количественных закономерностях лучевого пора­ жения в условиях парциальных воздействий в литературе не­ достаточно. Описаны особенности лучевого поражения при воз­ действии на переднюю и заднюю половины тела [10, 11], голову

[12, 13], грудную клетку [13, 14], живот [15, 16] и таз [17].

Для изучения количественных закономерностей поражения, особенностей клинической картины и определения дозы, приво­ дящей к развитию различных синдромов поражения в условиях парциальных воздействий, проведены опыты на 475 беспородных крысах-самцах массой 200±20 г. Изучены зависимости гибели животных от дозы и особенности поражения животных при рент­ геновском облучении (250 кв, фильтр 1 мм Си +1 мм А1, мощ­ ность дозы 205—215 р/мин) п я т и областей тела (табл. 27). За­ щиту осуществляли свинцом толщиной 9 мм. Доза под экраном составляла менее 5% экспозиционной дозы.

* Для определения Д*н по двум экспериментальным точкам в координа­

тах «пробит-единица гибели — логарифм дозы» находим зависимость ве­ роятности гибели от дозы при парциальном и субтотальном облучениях. За­ тем, используя известное соотношение Абботта, строили теоретическую кри­ вую для вероятности гибели при общем облучении. Наконец, проведя гори­ зонтальную линию на уровне, равном 16%, в опытах без химической защиты или 7% при введении профилактического комплекса, находили ее место пе­ ресечения с теоретической кривой и, опустив перпендикуляр из точки пере­ сечения на ось абсцисс, определяли искомую величину.

127

Таблица 27

Границы и размеры областей и отделов, подвергавшихся парциальным лучевым воздействиям

Пробит-преобразование исходных данных по зависимости гибели крыс от дозы при парциальных облучениях и применение метода наименьших квадратов позволили построить зависимости доза — эффект (рис. 42), вычислить значения ЛД50/30, ЛД50/З-8 и индекс (/) снижения биологического эффекта (табл. 28). Представляет интерес оценить вклад поражения жизненно важ­ ных систем организма в суммарный эффект парциальных воз­ действий.

Т а б л и ц а 28

Характеристика поражающего действия парциальных облучений

128