67. Определение и различия понятий наследственного заболевания, фенокопии, наследственной отягощенности и врожденного заболевания.

Насле́дственные заболева́ния — заболевания, возникновение и развитие которых связано с различными дефектами и нарушениями в наследственном аппарате клеток. В основе наследственных заболеваний лежат нарушения наследственной информации — мутации: хромосомные, генные и митохондриальные мутации. Наследственные заболевания могут быть обусловлены мутациями, передаваемыми в семьях по наследству, или мутациями, вновь возникшими в клетках зародышевой линии, в зиготе или на очень ранних этапах развития. Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям.

От наследственных заболеваний следует отличать врождённые заболевания, которые обусловлены внутриутробными повреждениями, вызванными, например, инфекцией (сифилис или токсоплазмоз) или воздействием иных повреждающих факторов на плод во время беременности. Наследственные болезни и врождённые заболевания представляют собой два частично перекрывающихся множества.

Врожденные болезни- нарушения структуры, функций и биохимии организма, обусловленные родовыми или дородовыми причинами и приводящие к физическим либо психическим отклонениям, болезни или смерти. К дородовым причинам таких пороков относятся наследственные факторы и(или) воздействия окружающей среды на развитие зародыша. Причиной возникновения пороков во время родов могут быть травмы или инфекции. Очень низкий вес при рождении, который отражает либо недоношенность, либо недостаточность процессов развития плода и является основной причиной детской смертности и инвалидности, тоже рассматривается как врожденный порок.

Фенокопии — изменения фенотипа под влиянием неблагоприятных факторов среды, по проявлению похожие на мутации. В медицине фенокопии — ненаследственные болезни, сходные с наследственными. Распространенная причина фенокопий у млекопитающих — действие на беременных тератогенов различной природы, нарушающих эмбриональное развитие плода (генотип его при этом не затрагивается). При фенокопиях изменённый под действием внешних факторов признак копирует признаки другого генотипа (например, у человека приём алкоголя во время беременности приводит к комплексу нарушений, которые до некоторой степени могут копировать симптомы болезни Дауна).

Наследственная отягощенность по медецинским показаниям-это ряд заболеваний, которые передаются по наследству.

68. Нейрофиброматоз 1 и 2 типа. Этиология, патогенез, патоморфология, клиника, диагностика, лечение.

Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена, переферический)

Наследственно-дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся

поражением кожи и нервных стволов.

Частота: I на 2000—5000 населения. Мужчины болеют чаще.

Этиология и патогенез. Тип наследования аутосомно-доминантный с высокой

пенетрантностью, хотя встречаются спорадические случаи заболевания. Биохимический дефект неизвестен.

Патоморфология. Макроскопически на коже лица, шеи, туловища, конечностей выявляются различной величины светлокоричневые пятна, имеющие тенденцию к росту, гистологически представляющие собой отложение пигмента в базальном слое дермы. Под ними или независимо от них походу нервных стволов можно обнаружить опухолевые образования, не связанные с окружающими тканями, плотные на ощупь, 1-2 см в диаметре, безболезненные при пальпации. Опухоли периферических и черепных нервов по гистологической структуре являются невриномами, шванномами, внутричерепные опухоли - нейрофибромами, реже — глиомами, менингиомами, астроцитомами, эпендимомами. Число опухолей может варьировать от единичных до огромного количества. Наряду с этим довольно часто обнаруживаются аномалии развития костной системы: деформации скелета, незаращение дуг позвонков, асимметрии черепа и другие диспластические черты,аномалии развития внутренних органов.

Классификация. В зависимости от преобладающей локализации патологического процесса различают центральную и периферическую формы заболевания. При центральной форме опухоли локализуются на корешках черепных нервов и спинного мозга, в редких случаях — в полушариях или оболочках спинного мозга, мозжечке; при периферической форме — непосредственно в коже и на нервных стволах.

Клиническая картина симптомы могут проявляться уже при рождении или в раннем детском возрасте возникновением на коже пигментных пятен. Иногда заболевание впервые развивается в пубертатном периоде. Параллельно этому обнаруживаются единичные или многочисленные опухоли. Жалобы могут полностью отсутствовать или отмечаются боли, гиперестезии, парестезии по ходу нервных стволов. Неврологические симптомы зависят от локализации и размера опухолей. Из черепных нервов наиболее часто поражаются слуховые — двусторонняя невринома VI11 пары может быть иногда единственным признаком нейрофиброматоза. Часто поражаются зрительные нервы. Глазные симптомы встречаются примерно у 20% больных. Обнаруживаются плексиформные нейрофибромы склеры, радужной оболочки, конъюнктивы. Позднее могут возникнуть вторичная глаукома, застойный диск зрительного нерва, экзофтальм. Иногда глазные симптомы сочетаются с гипертрофией лица, век. Формирование неврином на черепных нервах может сочетаться с диффузным разрастанием пораженной части тела: половины языка, лица, шеи, гипертрофией внутренних органов. При центральных формах нейрофироматоза вследствие опухолевых разрастаний в головном и спинном мозге, мозжечке может наблюдаться клиническая картина обычных опухолей. Возможны эпилептиформные припадки. При периферических формах довольно часто возникают расстройства чувствительности. Двигательная функция обычно не нарушается.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз ставится на основании клинических симптомов: пигментные пятна, опухоли в коже и по ходу периферических нервов, при церебральной форме — очаговые симптомы поражения нервной системы. Для диагностики могут иметь значение двустороннее нарушение слуха и нейрофиброматозные разрастания в сетчатке и на диске зрительного нерва.

Дифференцировать нейрофиброматоз следует с другими заболеваниями периферической нервной системы, опухолями глазниц, другими факоматозами, при центральной форме — с опухолями мозга другой этиологии.

Течение и прогноз. Заболевание имеет тенденцию к медленному прогрессированию.

Имеются указания на регресс клинических проявлений после достижения половой

зрелости. Прогноз для жизни благоприятный. Исключение составляют центральные формы нейрофиброматоза и случаи злокачественного перерождения опухолей.

Лечение и профилактика. Специфического лечения не существует. При единичных периферических, интракраниальных и спинальных опухолях возможно оперативное вмешательство. В ряде случаев хирургическим путем удаляют и множественные кожные новообразования для устранения косметического дефекта. Из симптоматических средств при выраженном болевом синдроме показаны анальгетики. Меры профилактики такие же, как при туберозном склерозе.

Нейрофиброматоз II (второго) типа (центральынй) — аутосомно-доминантное наследственное заболевание, которое наследуется или возникает спонтанно, характеризующееся образованием множественных доброкачественных опухолей, преимущественно шванном и менингиом, локализующихся в центральной нервной системе и по ходу периферических нервов. Несмотря на доброкачественную природу новообразований. Медикаментозного лечения этой болезни не существует, более того, пациенты вынуждены подвергаться многократным хирургическим вмешательствам по удалению опухолей, что рано или поздно приводит к глухоте и слепоте. Развитие заболевания связано с повреждением гена NF2. С мутациями в этом гене связано как образование спорадических шванном и менингиом по всему телу, так и развитие опухолей, на первый взгляд не связанных с нейрофиброматозом, например, злокачественных мезотелиом.

Нейрофиброматоз II типа встречается у 1 из 50 тысяч новорожденных.

Этиология. ген НФ2 локализуется на длинном плече 22 хромосомы (22q12) и кодирует синтез супрессора опухолевого роста — белка мерлина или шванномина. Свойства и структура мерлина очень близки к трём гомологичным белкам — эзрину, радиксину и моэзину (откуда он и получил своё название Moezin Ezrin Radixin Like proteIN). Все эти белки функционируют как мембранные организаторы и обеспечивают в первую очередь построение и функционирование клеточного скелета (системы микротрубочек). Наибольшее значение данные белки имеют в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения.

Мутация одного кодирующего синтез мерлина гена НФ2 на клеточном уровне не проявляется, так как аллельный ген производит РНК для синтеза достаточного для нужд клетки белка. При его повреждении (в «результате второго генетического события») синтез нормального мерлина в клетке прекращаеся, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост.

Клиника. Возникающие при нейрофиброматозе II типа опухоли — доброкачественные, но более биологически агрессивные по сравнению с новообразованиями при нейрофиброматозе I типа. Вероятность развития ассоциированных злокачественных опухолей у больных с НФ2 увеличивается незначительно

Диагностика. Абсолютным диагностическим критерием НФ2 являются двусторонние невриномы VIII нерва. Также диагноз НФ2 устанавливается при определении у больного, имеющего прямого родственника с данным заболеванием, либо односторонней невриномы VIII нерва, либо сочетания двух или более следующих признаков:

• нейрофибромы

• менингиомы (одна или несколько)

• глиомы (одна или несколько)

• шванномы, включая спинальные (одна или несколько)

• ювенильная задняя субкапсулярная лентикулярная катаракта или помутнение хрусталика

Пятна цвета «кофе с молоком» наблюдаются примерно у 80 % больных НФ2, но диагностического значения не имеют

Лечение. см выше

Профилактика. см выше