Neurogen_PoletaevaBION
.pdf
Метилобогащённая диета матерей изменяет
динамику продукта гена рецептора глюкокортикоидов гиппокампа у потомков самок
селектированных «ручных» крыс, но не меняет
ее у потомков «агрессивных» крыс.
Ю.Гербек (ИЦиГ СО РАН)
В процессе развития клетки начинают в плюрипотентном состоянии, затем происходит дифференцировка (специализация).
В плюрипотентном
состоянии клетки экспрессируют основные транскрипционные факторы
Гены, необходимые будущего развития
выключены
(метилирование Н3 и Н4) (краткосрочное
выключение)
Метилирование ДНК – вызывает долгосрочное выключение генов (транспозоны, гены импринтинга, гены, связанные с плюрипотентностью в
соматических клетках).
Геномный импринтинг
Гены, экспрессия которых определяется происхождением от отца или от матери, влияют и на формирование мозга и поведения (примеры
из генетики человека – синдром Энгельмана и синдром Прадера-
Вилли)
Теория конфликта оценивает степень вовлечения ресурсов
организма матери для развития плода.(L. Hurst, 1997, D. Haig, 1997).
•Отцовские гены, которые экспрессируются в организме плода,
максимизируют использование ресурсов организма матери, а
материнские аллели стремятся этот процесс ослабить.
•Предполагается, что у млекопитающих такие гены участвуют:
1)в росте и развитии эмбрионов (экспрессия в тканях плода и плаценты)
2)в организации взаимодействия между матерью и детенышами
Геномный импринтинг
•Первым был описан импринтированный» ген Igf2 (хромосома 7)
•Мутация Igf2, полученная от матери, не вызывает
аномалий роста детенышей
•Мутация того же гена, полученного отца, вызывает
карликовость
•В норме (в отсутствие мутации) аллели ряда
«импринтированных» генов материнского
происхождения снижают рост тканей эмбрионов,
ухудшают плацентарный контакт
•Аллели «отцовского» происхождения - его усиливают
•КО-аллеля от отца – снижение веса плода
• КО-аллеля от матери увеличение веса плода
Геномный импринтинг и жизнеспособность потомства
Выключение (нокаут) отцовского гена Peg 3 - вызывает у потомства, выращенного матерью дикого типа, гибель детенышей (32%).
Мышата дикого типа, выращенные матерью с нокаутом этого гена, полученного от отца, также гибнут в 28% случаев.
«Комбинирование» мутации, т.е. ее наличие у матери и у потомства приводит к 94% смертности потомства (Curley et al., 2004).
Ген Peg3 экспрессируется в гипоталамусе
(paternally
– и у
матери, и у потомства
проявляется в нарушении сосания, снижении лактации, передаче питательных веществ через пла-
центу, нарушении роста
детенышей, терморегуляции. У матери мутация Peg3 нарушает структуру и функцию
паравентрикулярного
ядра (окситоцинергические нейроны), функция которого – выработка молока, забота о потом-
стве, включая постройку
гнезда.
Снижение
показателей развития
потомства у мышей с
активной экспрессией
мутантного
отцовского аллеля
Влияние «импринтированных» генов на функцию мозга.
•Gnas – сложный «импринтированный» локус, его генные продукты участвуют в раннем развитии и формировании нейроэндокринных функций.
•Gnas кодирует субъединицу G-белка и Nesp. Nesp
кодирует нейросекреторный белок Nesp55 и
экспрессируется только из материнского аллеля.
Его функция неизвестна. В мозге Nesp55
экспрессируется только в некоторых ядрах.
•Получены мыши-нокауты по гену Nesp (Plagge et al.,
2005). Нокауты развивались нормально, дефектов
развития не было.
•У взрослых мышей в трех тестах были выявлены отклонения.
•При сохранности общего уровня активности реакция на новизну у Нокаутов была аномальной. У этого гена высокий уровень экспрессии в locus coeruleus.
Задачи генетики поведения и нейрогенетики
Роль генетических и средовых факторов (и их
взаимодействия) при формировании поведения.
Механизмы действия генов, определяющих формирование нервной системы.
Механизмы реализации действия мутантных генов, затрагивающих функцию ЦНС, (моделями заболеваний человека).
Генетико-популяционные механизмы формирования поведения и процесс микроэволюции.
Интеграция целостного, "организменного" и молекулярно-
биологического подходов для создания возможно более полной картины роли генотипа в формировании мозга, в развитии его отдельных реакций и поведения в целом составляет общую задачу генетики поведения.
«Классическая» генетика поведения
•Эффекты мутаций отдельных генов
•Сравнение поведения животных инбредных линий
•Гибридологический анализ
•Селекция животных на высокие и низкие значения какоголибо признака поведения, гибридологический анализ
•Исследование плейотропных эффектов генов
Методы современной нейрогенетики
•Создание искусственных мутантов и нокаутов
•Метод рекомбинантных инбредных линий и QTL - картирование генов, суммарный эффект которых определяет данный признак
•Дифференциальная экспрессия генов в разных отделах мозга
•Метод микрочипов (microarray) – определение различий в экспрессии генов (топографические и функциональные)