Тема 14. АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ГРУППЫ ХИНОЛИНА И ИЗОХИНОЛИНА

1. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА

Хинолин − бенз[b]пиридин − содержится (наряду с хинуклидином) в молекуле алкалода хинного дерева хинина. В коре хинного дерева кроме хинина содержится еще около 30 алкалоидов.

В 1792 г. А.Ф. Фуркруа (Fourcroy) и в 1809 г. Л.Н. Воклен

(Vauqelin) ввели в медицинскую практику препарат “хина”, являющийся суммой неочищенных алкалоидов коры хинного дерева. В 1842 г. Ш.Ф. Жерар (Gerhardt) получает хинолин при гидролизе хинина. Истинную структуру хинина установили Кениг (Коnig) и З.Х. Скрауп (Skraup) в 1880 г. После установления структуры хинина, был проведен ряд целенаправленных синтезов противомалярийных, антибактериальных и др. лекарственных средств.

Большинство лекарственных веществ производных хинолина можно разделить на следующие группы:

1.Производные цинхонана (соли хинина, хинидин)

2.Производные 8-оксихинолина (хинозол, нитроксолин, хлорхинальдол, энтеросептол)

3.Производные 4-аминохинолина (хингамин, трихомонацид)

4.Производные 4-хинолона (офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин).

ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИНХОНАНА

Гетероциклическая система цинхонана лежит в основе химического строения хинина и его оптического изомера хинидина.

цинхонан

466

Хинин (и его правовращающий изомер хинидин) является 9-Окси-6’- метоксицинхонаном. У хинина появляется четвертый асимметричный атом углерода.

Препараты хинина применяются в качестве антималярийных, антипиретических лекарственных средств. Хинин также является стимулятором мускулатуры матки.

Хинидин − антиаритмическое средство.

рохлорид(Chinini hydrochloridum), Хинина сульфат (Chinini sulfas) и

Хинина дигидрохлорид (Chinini dihydrochloridum).

467

Лекарственные формы: порошки и таблетки хинина сульфата и гидрохлорида, раствор хинина дигидрохлорида 50% для инъекций.

Химические свойства и анализ качества

Как соли азотистых оснований препараты хинина взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами.

Общегрупповой реакцией алкалоидов группы 6’-метоксицинхонана является талейохинная проба. Другие алкалоиды хинной корки, не имеющие заместителей в 6’-положении в эту реакцию не вступают. Для проведения реакции к водному раствору соли хинина добавляют хлорную или бромную воду, а затем разбавленный раствор аммиака; появляется зеленое окрашивание.

Механизм реакции заключается в окислении и галогенировании хинолинового фрагмента с образованием 5,5-дибром-6-оксохинолинпроизвод- ного, его дальнейшей гидратации, изомеризации, конденсации с амммиаком, в результате чего получается оксоноловый краситель зеленого цвета:

талейохин

468

хинина гидрохлорида и дигидрохлорида проводят в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ангидрида уксусного и ртути (II) ацетата:

хинина хлорид

В аналогичных условиях проводят количественное определение хинина сульфата:

Броматометрическое количественное определение хинина основано на бромировании винильного радикала в хинуклидиновом фрагменте алкалоида.

Международная Фармакопея регламентирует одновременное определение препаратов хинина двумя методиками: кислотно-основным титрованием в неводной среде и броматометрически. Первой методикой определяется хинин в сумме с возможной примесью − дигидрохинином (имеет в хинуклидиновом фрагменте предельный этильный радикал), а второй − только хинин. Разница в результатах, полученных по двум методикам, показывает содержание примеси дигидрохинина в препарате.

470

ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА

К производным 8-оксихинолина относится довольно многочисленная группа лекарственных веществ, представителями которой являются хинозол, энтеросептол, нитроксолин, хлорхинальдол.

Таблица 1. Производные 8-оксихинолина

Общие химические свойства и реакции подлинности

Приведенные лекарственные вещества по кислотно-основным свойствам относятся к амфолитам. Однако их кислотные свойства выражены сильнее, чем у простых фенолов из-за влияния на подвижность атома водорода фенольного гидроксила гетероатома азота. Поэтому 8-оксихинолин растворяется в карбонатах. Наличие электроноакцепторных атомов в молекулах нитроксолина и хлорхинальдола приводит к еще большему усилению кислотных свойств.

Одним из испытаний подлинности хинозола является взаимодействие раствора препарата с водным раствором натрия карбоната. Выпадает осадок (8-оксихинолин), растворяющийся при добавлении избытка реактива.

471

Амфотерные свойства лекарственных веществ группы 8-оксихино- лина обуславливают их различную диссоциацию, а также специфику спектров поглощения в УФ-области в растворах кислот и щелочей. Так ФС на хлорхинальдол предусматривает определение УФ-спектров поглощения препарата в 0,5 М растворе соляной кислоты (максимумы поглощения при 330 нм и 357 нм) и в 0,5 М растворе натрия гидроксида (максимум поглощения при 263 нм).

Другая особенность указанных лекарственных веществ, как производных 8-оксихинолина, − образование хелатных комплексных соединений с ионами металлов (Мg2+, Fe3+, Cu2+ и др.). При этом прочность некоторых комплексов такова, что они не разрушаются разбавленными минеральными кислотами. Реакции комплексообразования приводятся в качестве испытания подлинности на хинозол, хлорхинальдол и нитроксолин.

Частные химические свойства и реакции подлинности

Ароматическую нитрогруппу в нитроксолине восстанавливают до первичной ароматической аминогруппы и далее проводят диазотирование (добавлением раствора нитрита натрия с образованием соли диазония) и азосочетание со щелочным раствором β -нафтола с образованием азокрасителя красно-оранжевого цвета.

Хинозол и нитроксолин способны также вступать в реакции Марки и индофенольную, галогенирования.

Методики количественного определения

Общегрупповыми методиками количественного определения препаратов рассматриваемой группы являются:

1.кислотно-основное титрование в водной и неводной средах;

2.комплексонометрия;

3.гравиметрия (при образовании нерастворимых комплексных соединений).

Хинозол количественно определяют по остатку серной кислоты алкалиметрически (титрант − 0,1 М раствор натрия гидроксида).

Нитроксолин определяют в среде протофильного растворителя − диметилформамида. При этом усиливаются кислотные свойства препарата. Титрант − 0,1 М раствор натрия метилата.

Хлорхинальдол по ФС количественно определяют в среде уксусного ангидрида (титрант − 0.1 М раствор кислоты хлорной).

472

ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНОХИНОЛИНА

Представителями этой группы являются хлорохин и гидроксихлорохина сульфат. Хингамин применяется, главным образом, для лечения малярии, а трихомонацид − для лечения трихомонадоза и других протозойных инфекций.

Таблица 2. Производные 4-аминохинолина

Подлинность хлорохина и гидроксихлорохина сульфата определяют по общегрупповым реакциям, характерным для солей азотистых оснований и с помощью физико-химических методов. У хлорохина определяют температуру плавления его пикрата и регистрируют спектр поглощения солянокислого раствора в УФ-области, имеющий максимумы при 257, 329

и 343 нм.

473

Количественное определение хлорохина фосфата и гидроксихлорохина сульфата проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант − 0,1 М раствор кислоты хлорной). Фосфаты при этом титруются только по первой ступени:

ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ХИНОЛОНА

Лекарственные средства этой группы являются синтетическими химическими веществами, обладающими широким антибактериальным спектром и применяющимися для лечения инфекционных заболеваний различной природы и локализации. К препаратам первого поколения относятся кислота налидиксовая (относится к нафтиридинам) и кислота оксолиниевая (относится к хинолонам):

В настоящее время широкое применение в медицине нашли препараты третьего поколения, такие как офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин (ципробай) и др., называемые фторхинолонами, отвечающие общей структурной формуле:

474

В настоящее время установлена взаимосвязь структуры хинолонов с фармакологическим действием, заключающаяся в следующем:

¾наличие фармакофорной группы, отвечающей за ингибирование вирусной ДНК-гиразы;

¾введение атома F расширяет антибактериальный спектр;

¾пиперазиновый или N-метилпиперазиновый циклы повышают антибактериальную активность в отношении грамположительных микроорганизмов и облигатных анаэробов, придают соединению липофильные свойства;

¾оксазиновое кольцо повышает устойчивость к метаболизму, уменьшает токсичность, придает соединению гидрофильные свойства;

¾сочетание оксазина с N-метилпиперазином обусловливает амфотерность, улучшает всасывание и распределение в тканях и различных очагах инфекции.

Офлоксацин − белый с желтым оттенком кристаллический порошок, без запаха. Очень мало растворим в воде, метаноле; трудно растворим в хлороформе; легко растворим в ледяной уксусной кислоте. Обладает амфотерными свойствами.

Ципрофлоксацин (выпускается в виде гидрохлорида или лактата) − белый кристаллический порошок без запаха, растворим в воде, мало растворим в спирте, нерастворим в хлороформе.

475

Кроме офлоксацина и ципрофлоксацина к хинолонам третьего поколения относятся еще около десяти лекарственных средств. Среди них ломефлоксацин (содержит два атома фтора) и эноксацин (производный нафтиридина):

Подлинность лекарственных веществ группы 4-хинолона подтверждают с помощью физико-химических методов (ИК- и УФ-спектроскопия, ВЭЖХ).

Органически связанный фтор определяют после минерализации в виде фторида по реакции с раствором хлорида кальция (появляется белый осадок фторида кальция):

Ca2+ + 2 F = CaF2 ↓

Препараты группы 4-хинолона образуют хелатные комплексы с ионами Fe 3+ темно-красного цвета:

Количественное определение индивидуальных препаратов группы 4- хинолона, а также их лекарственных форм проводят с помощью физикохимических методов и методом кислотно-основного титрования в неводных средах.

476

2. ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА

Широкое применение в медицине лекарственных веществ производных изохинолина связано с изучением алкалоидов мака снотворного. В млечном соке зеленых коробочек мака содержится около 25 алкалоидов. Важнейшие из них: морфин, кодеин, тебаин, наркотин, папаверин. Алкалоиды группы изохинолина (и лекарственные вещества, созданные на их основе) относятся, главным образом, к производным бензилизохинолина, морфинана и апорфина. Морфинан и апорфин относятся к группе фенантренизохинолина:

Производные бензилизохинолина

К данной группе относятся папаверина гидрохлорид и дротаверина гидрохлорид (являющийся производным 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина).

Таблица 3. Производные бензилизохинолина

477

Папаверина гидрохлорид − соль слабого азотистого основания, не растворимого в уксусной кислоте. Поэтому при добавлении к раствору препарата раствора ацетата натрия выделяется осадок основания. Это испытание позволяет отличить папаверина гидрохлорид от солей более сильных оснований.

Папаверин взаимодействует с общеалкалоидными осадительными реактивами.

Восстановительные свойства папаверина гидрохлорида объясняются наличием в структуре двух ароматических фрагментов, связанных метиленовой группой, а также четырех метоксидных групп. Лекарственное вещество легко окислятся на свету и в присутствии примеси ионов тяжелых металлов. Первыми продуктами окисления являются спирт папаверинол и кетон папаверальдин (окисление происходит по метиленовому фрагменту).

При добавлении к папаверину гидрохлориду сильных окислителей и последующем нагревании образуются различно окрашенные продукты. Так, взаимодействие с концентрированной азотной кислотой приводит к появлению желтого окрашивания, переходящего в оранжево-красное при нагревании. Нагревание с концентрированной серной кислой приводит к образованию продукта окрашенного в фиолетовый цвет:

478