4. Получил большое распространение препарат, являющийся смесью полусинтетического пенициллина - амоксициллина с клавулановой кислотой - «аугментин».

Одна из основных причин, вызывающих потребность в создании и внедрении в медицинскую практику новых беталактамных антибиотиков - распространение среди патогенных микроорганизмов способности продуцировать ферменты, катализирующие расщепление беталактамного кольца у пенициллинов, внедренных в медицинскую практику. Они получили название пенициллиназ (а групповое название беталактамазы) Ферментативное расщепление (гидролиз) беталактамного кольца ведет к полной инактивации беталактамного антибиотика.

Практическая ценность ингибиторов беталактамаз обусловлена тем, что их используют вместе с беталактамными антибиотиками, которые чувствительны к беталактамазам. Ингибиторы беталактамаз защищают эти антибиотики от ферментативной инактивации.

5. Предложите и обоснуйте технологическую и аппаратурную схемы промышленного производства гранул как лекарственной формы.

Гранулы - лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащих смесь лекарственных и вспомогательных веществ.

Технологическая схема гранул:

1. Подготовка компонентов (отвешивание на весах, измельчение на мельнице, провеивание через вибросито)

2. Смешивание порошков (в смесителях различной конструкции)

3. Овлажнение порошков растворов связывающих веществ и перемешивание (в смесителе)

4. Гранулирование влажной массы (гранулятор)

5. Сушка влажных гранул (сушилка)

6. Обработка сухих гранул (гранулятор)

7. Стандартизация

8. Фасовка, упаковка, маркировка

Контроль: на весах – массу компонентов, измельчение – размер частиц,

Смешивание порошков:однородность массы, равномерность распределения действующего вещества. Используются смесители: с вращающимися лопастями, шнековые, смесовые барабаны. После смешивания добавляют увлажнитель, влажное смешивание. Лучше равномерность распределения, нет расслоения массы, уплотнение массы – более плотные гранулы.Гранулирование влажной массы:грануляторы – материал протирается через перфорированный цилиндр, сетку различными приспособлениями (лопасти, валики).Сушка влажных гранул:сушилки: Инфракрасные, Сублимационные (сушка в замороженном состоянии в вакууме, испарение идет минуя жидкую фазу, сохранение БАВ), Сушилки псевдоожиженного слоя (нагретый поток воздуха проходит через резервуар с продуктом псовдоожижая его, увлажненный воздух выходит, высокая производительность). Контроль: остаточная влажность.Обработка гранул:высушенные гранулы пропускают через грануляторы (равномерность фракционного состава)

Согласно ГФ 11. Размер гранул (определяемый ситовым анализом) должен быть 0,2-3 мм. Количество более мелких и более крупных гранул не должно превышать в сумме 5%. Содержание влаги должно быть указано в частных статьях. Для определения содержания лекарственных веществ в гранулах берут навеску не менее чем из 10 г растертых гранул. Отклонения в содержании лекарственных веществ не должны превышать +/- 10%, если нет других указаний в частных статьях. Испытание распадаемости гранул проводят из навески 0,5 г согласно приложению 3 к статье "Таблетки" с использованием сетки с размером отверстий 0,5 мм. Время распадаемости должно быть указано в частных статьях. При отсутствии таких указаний гранулы должны распадаться в течение не более 15 мин. В частных статьях при необходимости вводят испытание гранул на растворение в соответствии с приложением 4 к статье "Таблетки".

6. Провизор-аналитик провел количественное определение 5% спиртового раствора йода и 3% раствора пероксида водорода. Для анализа 5% спиртового раствора йода в качестве реагентов были использованы 0,1М растворы натрия тиосульфата и серебра нитрата, а также разведенная кислота уксусная и эозинат натрия. Дайте обоснование выбору данных реагентов и объясните суть методики. Приведите формулы для расчета содержания определеяемых веществ:

Иод. 1 мл лекарственного средства помещают в коническую колбу с притёртой пробкой вместимостью 100 мл и титруют О,1 М раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания раствора (без индикатора) (V):

1 мл О,1 М раствора натрия тиосульфата соответствует 0,01269 г иода. Содержание иода (X) в граммах

Х=V(Na2S2O3)*T*K*30 мл/1 мл

Калия иодид. К полученному после титрования раствору прибавляют воду, кислоту уксусную разведенную, раствор натрия эозината и титруют О,1 М раствором серебра нитрата до перехода окраски осадка от жёлтой к розовой (V₁):

1 мл О,1 М раствора серебра нитрата соответствует 0,01660 г калия иодида.

Так как кроме калия иодида раствором серебра нитрата титруется и натрия иодид, образовавшийся в результате реакции титрования йода, то содержание калия иодида (X) в граммах вычисляют по формуле:

При этом из объёма О,1 М раствора серебра нитрата вычитают объём О,1 М раствора натрия тиосульфата, пошедшего на титрование иода.

Количественное определение пероксида водорода

Метод перманганатометрии

Титрант 0,1 н. Раствор калия перманганата

Условия – разведенная серная кислота

Уравнение

Хранят 3%-ный раствор водорода перекиси в склянках с притертыми стеклянными пробками, в прохладном, защищенном от света месте. В качестве стализаторов применяются фосфорная, щавелевая, лимонная, мочевая кислоты, мочевина, барбитал, ацетанилид, ГФ 11 рекомендует использовать бензоат натрия.

СИТУАЦИОННАЯ ЗАДАЧА 32

1. В контрольно-аналитическую лабораторию завода из ампульного цеха поступили на анализ ампулы с 50% раствором анальгина по 1 мл.

Студент все сделал правильно, кроме того, что не определил в анальгине – ион натрия (пламя желтого цвета) и не провел дополнительные испытания характеризующие чистоту

Внешний вид субстанции анальгина – белый или слегка белый с едва заметным желтоватым оттенком крупноигольчатый кристаллический порошок без запаха. При анализе порошок белого цвета с желтоватым оттенком (не соответствует ФС по описанию). Раствор может быть бесцветным или слегка желтого цвета, а не желтого, что скорее всего произошла из-за того что субстанция первоначально была не качественной. РН не соответствует по ФС должен быть от 6,0 до 7,5.

Изменения произошли под влиянием света и кислорода произошло окисление препарата. Поэтому хранить анальгин необходимо в защищенном от света месте. Поэтому ГФ нормирует прозрачность, а вследствие возможного гидролиза – кислотность и щелочность. При испытании на чистоту определяется также потеря массы при высушивании, так как анальгин является кристаллогидратом.

Анальгин проявляет выраженные восстано­вительные свойства, которые обусловлены наличием неустойчивой, частично гидрированной системы пиразолина и гидразиновой груп­пировки. Кроме того, его реакционная способность усилена радика­лом при С₄.

Способность к окислению определяет реакции иденти­фикации, метод количественного анализа и особенности хранения.

Анальгин под влиянием хлороводородной кислоты подвергается гидролизу при нагревании с образованием диоксида серы и формальдегида, которые обнару­живают по запаху:

Дополнительное испытание на формальдегид. Наличие формаль­дегида можно подтвердить реакцией образования ауринового краси­теля с кислотой хромотроповой или кислотой салициловой:

На его восстановительных свойствах основана реакция с йодатом калия. При окислении метамизола-натрия раствором йодата калия в присутствии хлороводородной кислоты раствор приобретает малиновое окрашивание. От избытка реактива окраска усиливается, а затем выделяется бу­рый осадок йода. Происходит это за счет взаимодействия йодата калия с образующимся при гидролизе метамизола-натрия диоксидом серы:

Для анальгина также характерны реакции с другими окислителями:

Так при действии железа III хлорида образуются продукты окисления окрашенные в синий цвет, затем окраска переходит в желтую

Если реакцию на метамизол-натрий с минеральными кислотами выполнять в присутствии концентрированной серной и салициловой кислот, то образуется (за счет выделяющегося формальдегида) ауриновый краситель, имеющий интенсив­ное красное окрашивание.

Серу в метамизоле-натрия обнаруживают также путем прокаливания в смеси карбонатов натрия и калия в течение 10 мин. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Образовавшиеся сульфат-ионы обнаруживают с по­мощью раствора хлорида бария.

Метамизол-натрий под действием раствора сульфата меди (11) приобретает зеленое окрашивание.

Ввиду наличия основных свойств дает характерные реакции с осадительными (общеалкалоидными) ре­активами.. С пикриновой кислотой – желтый осадок, с реактивом Драгендорфа – желто-оранжевый и др.

Количественное определение. На способности анальгина к окислению основало его количественное определение йодометри­ческим методом. При этом идет окисление сульфитной серы до сульфатной. Во избежание преждевременного гидролиза лекарствен­ного вещества навеску растворяют в спирте (колба сухая!), прибав­ляют 0,01 н. раствор кислоты хлороводородной для разложения анальгина и титруют 0,1 н раствором йода до желтого окрашива­ния. Кислота необходима для гидролиза остатка натрия метиленсульфоната и предотвращения окисления выделяющегося формаль­дегида (альдегиды окисляются в щелочной среде).

По ФС в анальгине также определяют: прозрачность и цветность раствора, примесь аминоантипирина, потерю в массе при высушивании, хлориды, сульфаты, тяжелые металлы.

Другие методы количественного определения анальгина:

Метамизол-натрий можно определить по сульфат-иону, ко­торый образуется в результате окисления 3%-ным раствором пероксида водорода. Затем титруют раствором хлорида бария. Известны также методики косвенного комплексонометрического и ацидиметрического определения метамизола-натрия.