Биосинтез глицерола, жирных кислот, ацилглицеролов, фосфоглицеридов и холестерола. Патология липидного обмена.
План
1. Биосинтез глцерола и жирных кислот.
2. Биосинтез ацилглицеролов, фосфоглицеридов и холестерина.
3. Патология липидного обмена.
Биосинтез жирных кислот (путьLinean)
Этот процесс протекает в цитоплазме клеток. Суть его – постепенное удлинение молекулы жирной кислоты на 2 углеродных атома за счет молекулы ацетил-КоА и четырех ионов водорода, поставляемых НАДФ-Н2. на первом этапе происходит присоединение к ацетил-КоА углекислого газа с участием биотин-фермента.
рибозо-5-фосфат и НАДФ-Н2, генерируемые из глюкозы в реакциях пентозного цикла, а также кобаламин и фолиевая кислота, вырабатываемые микрофлорой рубца.
рибозо-5-фосфат и НАДФ-Н2, генерируемые из глюкозы в реакциях пентозного цикла, а также кобаламин и фолиевая кислота, вырабатываемые микрофлорой рубца.
В образовавшемся малонил-КоА радикал –S-КоА заменяется на радикал ацилпереносящего белка (-АПБ). Параллельно радикал –S-КоА заменяется на радикал -АПБ в молекуле ацетил-КоА. Затем малонил-АПБ, отщепляя углекислый газ, соединяется с ацетил-АПБ и образуется ацетоацетил-АПБ. Последний восстанавливается ионами водорода, отщепляемыми от НАДФ-Н2, в β-гидроксибутирил-АПБ. После отщепления от этого вещества молекулы воды образуется кротонил-АПБ, восстанавливающийся в дальнейшем ионами водорода НАДФ-Н2 до бутирил-АПБ. Этой реакцией завершается первый цикл биосинтеза жирной кислоты.
Второй цикл начинается с соединения β-гидроксибутирил-АПБ с ацетил-АПБ с отщеплением молекулы углекислого газа. Образовавшийся капронил-АПБ таким же образом, как и ацетоацетил-АПБ, цикл за циклом, превращается в ацил-АПБ синтезируемой жирной кислоты с последующим отщеплением от последнегорадикала АПБ.
Количество молекул АТФ, затрачиваемое на биосинтез одной молекулы жирной кислоты (ХАТФ) рассчитывают про формуле: ХАТФ=n/2 – 1, где гдеn– число углеродных атомов, включая группу –СООН, а количество НАДФ-Н2 (ХНАДФ-Н) – по формуле: ХНАДФ-Н=n– 2.
Биосинтез глицерол-3-фосфата происходит из 3-фосфоглицеральдегида, образовавшегося из глюкозы в реакциях гликолиза:
Биосинтез ацилглцеролов.
На первом этапе его глицерол-3-фосфат взаимодействует с двумя активированными молекулами жирных кислот (например, стеарил-КоА)с образованием фосфатидной кислоты. От последней отщепляется остаток фосфорной кислоты с последующим присоединением на его место третьего радикала жирной кислоты.
СН2 –ОН СН2 –О-СО- С17Н35
1 1
НО-СН + 2 Стеарил-КоА Ацил-КоА- С17Н35–СО-О-СНФосфатидиофосфатаза
1 трансфераза 1 + НОН
СН2-О-РО3Н2 СН2-О-РО3Н2 -Н3РО4
3-фосфоглицерол Фосфатидная кислота
СН2 -О-СО-С17Н35 СН2 -О-СО-С17Н35
1 1
С17Н35 –CO-О-СН + Стеарил-КоААцил-КоА- С17Н35 –CO-О-СН
1 трансфераза1
СН2-ОН СН2 -О-СО-С17Н35
Дистеарин Тристеарин
Биосинтез фосфоглицеридов.
Вначале, как описано выше, синтезируется фосфатидная кислота, в которой к второму углеродному атому глицерола присоединен остаток арахидоновой кислоты.После этого активируется молекула холина:
НО-СН2 -СН2–N+≡(CH3)3+ АТФХолинкиназаН2О3Р-О-СН2 -СН2–N+≡(CH3)3
Холин -АДФ Фосфохолин
Фосфохолин взаимодействует с цитидинтрифосфатом (ЦТФ):
Н2О3Р-О-СН2 -СН2–N+≡(CH3)3+ ЦТФТрансферазаЦитидилдифосфохолин
-Н4Р2О1
СН2 –О-СО- С17Н35
1
С17Н35–СО-О-СН + ЦитидилдифосфохолинТрансфераза
1
СН2-О-РО3Н2
Фосфатидная кислота
СН2 –О-СО- С17Н35
1
С17Н35–СО-О-СН
1
СН2-О-РО3Н -О-СН2 -СН2–N+≡(CH3)3
Фосфатидилхолин.
Биосинтез холестерола.
На первом этапе этого процесса из двух молекул ацетил-КоА в результате реакции, катализируемой тиолазой, образуется ацетоацетил-КоА. После присоединения к последнему третьей молекулы ацетил-КоА, катализиремого β-гидрокси-β-метил-глутатил-КоА-синтазой, образуется β-гидрокси-β-метил-глутатил-КоА. (ГМГ-КоА). Этот фермент способны ингибировать некоторые лекарственные средства, применяющиеся для лечения больных атеросклерозом, в частности зокор. ГМГ-КоА в дальнейшем восстанавливается ионами водорода, отщепляемыми от НАДФ-Н2 в результате реакции, катализируемой ГМФ-КоА-редуктазой, до мевалоната. Последний в результате шести последовательно протекающих реакций превращается в сквален, углеводород с длинной открытой цепью:
Березов- 312 стр.
В дальнейшем сквален в результате реакции, катализируемой скваленоксидоциклазой, циклизируется в ланостерин. Последний через несколько последовательных реакций превращается в холестерин.
Регуляция метаболизма липидов.
Этот процесс выражен на стадии поступления пищи в организм. Избыток углеводов способствует повышенной инкреции инсулина, который не только усиливает биосинтез ацилглицеролов из углеводов, но и тормозит их расщепление липазой в жировых депо. Инсулин также усиливает биосинтез холестерина в печени. Тироксин и трииодтиронин, вырабатывемые щитовидной железой, стимулируют окисление боковой цепи холестерина и выход его в кишечник с желчью.
Мобилизации ацилглицеролов из жировых депо способствуют гормоны адреналин, норадреналин, глюкагон, тироксин, соматотропин, β-липотропин, кортикотропин и др., которые активируют липазу, способствуя переходу неактивной ее формы в активную фосфорилированную.
Патология липидного обмена.
Избыточное поступление углеводов и липидов с пищей, а также недостаточная выработка перередней долей гипофиза β-липотропина приводит к развитию ожирения. Избыточная инкреция этого гормона приводит к развитию гипофизарной кахексии.
Гидролиз липидов в органах пищеварительной системе может нарушаться при недостаточной выработке поджелудочной железой ферментов, прекращении поступлении в кишечник желчных кислот, усиливающих переваривание и всасывание липидов, воспаление стенки кишечника и др. В этих случаях липиды выделяются с калом в виде капель (стеаторея).
Образующиеся в стенке кишечника и печени липиды переносятся кровью в виде транспортных липопротеинов. При атеросклерозе в крови увеличивается концентрация преβ- и β-липопротенов, а также холестерина и ацилглицеролов, но снижается содержание α-липопротеинов и фосфолипиджов.
Синтезируемые в печени ацилглицеролы выводятся из нее, превращаясь в фофоглицериды. Для биосинтеза последних неоходимы холин, метионин, витамин В12, цистеин, инозитол и другие липотропные вещества. При их дефиците в организме, связанном с недостаточным поступлением или нарушением биосинтеза микроорганизмами пищеварительного тракта, патологией последнего и т.д. выведение ацилглицеролов из печени нарушается и развивается жировая инфильтрация этого органа.
При кормлении жвачных животных высоконцентратными кормами нарушается выработка микроорганизмами пищеварительного тракта витамина В12, что приводит также к нарушению превращения пропионовой кислоты, образованной микроорганизмами из клетчатки, а сукцинил-КоА и окисление проследнего в цикле Кребса. Это приводит к накоплению кетоновых тел в крови (гиперкетонемия и в моче (кетонурия).
Кетоновые тела накапливаются в организме и при сахарном диабете. Дефицит в тканях углеводов приводит к усиленному β-окислению жирных кислот до кетоновых тел. Из-за недостатка глюкозы нарушается также последовательно выработка из щавелевоуксусной кислоты, первого метаболита цикла Кребса. Из-за этого тормозится окисление в последнем кетоновых тел, что также приводит к развитию кетоацидоза. Повышенная концентрация в крови больных диабетом глюкозы приводит к повреждению эндотелия кровеносных сосудов, способствующему развитию атеросклероза с последующим изменением в крови уровня показателей липидов, отмеченном выше.
Лекция №13