Кафедральные конспекты по фармакологии

10

«ПЕТЛЕВЫЕ» ДИУРЕТИКИ

Место действия

Восходящая часть петли Генле.

Механизм действия

1.Подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах, поступают в первичную мочу и

с ее током достигают толстого сегмента восходящей части петли нефрона. Здесь в апикальной мембране нефроцитов они ингибируют симпорт Na+ K+Cl2-, блокируя участок связывания Cl на белке.

Ионы остаются в просвете канальца и уменьшается реабсорбция воды.

2.Препараты увеличивают синтез простагландинов (I2, E2) в эндотелиальных клетках сосудов. Вследствие чего расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, повышают почечный кровоток.

Это приводит к нарушению работы противоточно-поворотной системы петли Генле и повышению клубочковой фильтрации.

3.Угнетают процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз)

за счёт прямой блокады сульфгидрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле,

что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и частично калия. В этом же отделе препараты тормозят процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой.

Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция.

Препараты усиливают выведение из организма солей и воды за счёт способности ингибировать карбоангидразу и электронейтральную помпу.

Этакриновая кислота конкурирует с антидиуретическим гормоном за рецепторы на эпителии в собирательных трубочках почек.

Скорость и длительность действия

Препараты экстренного действия (парентерально). Энтерально – через 30 мин. До 4-6 часов.

1.Увеличение диуреза.

2.Понижение тонуса сосудов (в основном вен), -расширение артерий вызывает гипотензию

-венозное депонирование крови снижает преднагрузку на сердце, внеклеточная вода удаляется из тканей через расширенные вены в кровь.

3.Повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации.

Взаимодействие

Комбинируют с триамтереном или амилоридом. Комбинируют с антигипртензивными препаратами.

Комбинируют с препаратами для лечения сердечной недостаточности.

Нельзя назначать

1.Одновременно с ото- и нефротоксичными препаратами (усиление нежелательных эффектов).

2.С нестероидными противовоспалительными (фармакодинамический антагонизм).

3.При взаимодействии с препаратами, интенсивно связывающимися с белком

(непрямые антикоагулянты, клофибрат) происходит вытеснение диуретиков из связи с альбуминами и ослабление их эффектов.

11

Применение Кратность назначения 1-2 раза в сутки.

Вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно). Принимают внутрь натощак.

1.Ликвидация острой и рефрактерной хронической сердечной недостаточности.

2.Гипертонический криз (фуросемид, этакриновая кислота).

3.Гипертоническая болезнь (эпизодически). Снижают объём циркулирующей крови.

4.Отёк лёгких и мозга любого генеза.

При отёке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического гормона в крови, поэтому препарат выбора этакриновая к-та(конкурирует с гормоном за рецепторы)

5.Острая и хроническая почечная недостаточность. В любую фазу почечной недостаточности.

6.Глаукоматозный криз. После снятия острого болевого синдрома переходят на диакарб.

7.Острое отравление техническими жидкостями, ядами, лекарственными веществами.

8.Эссенциальная гиперкальциемия, гиперкальциемия на фоне передозировки витамина Д, гипрекальциемический криз при длительном постельном режиме, грубой пальпации паращитовидных желез

Внутривенная терапия начинается с введения относительно небольших доз. При почечной недостаточности лечение начинают с больших доз.

Опасность назначения больших доз - в возможности развития внезапного профузного диуреза (6-10 л мочи в сутки и более) с трудно контролируемыми нарушениями водно-солевого обмена и гипотонией.

В критических ситуациях терапию начинают с ударных доз (при удовлетворительном состоянии сердца и при условии контроля за электролитным балансом).

Внутрь препараты назначаются в менее острых ситуациях.

Один или несколько курсов по 3-5 дней с перерывами для компенсации электролитного дисбаланса.

Побочные эффекты

1.Артериальная гипотония, ортостатические явления.

2.Обезвоживание организма («высушивающий» эффект). Приводит к сгущению крови и тромбозу.

3.Гипонатриемия.

Может приводить к поражению ЦНС. Сопровождается тошнотой, рвотой, диареей, слабостью.

4.Гипокалиемия.

Сопровождается слабостью, анорексией, запором, нарушением сердечной деятельности.

5.Гипомагниемия и гипокальциемия.

Сопровождается болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, нарушениями со стороны свёртывающей системы крови, уро- и холелитиазом.

6.Гипохлоремический алкалоз.

При длительном применении, т. к. его появление компенсируется незначительным ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают калия хлорид.

7.Гиперурикемия. Следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальца. Появляется опасность артралгий, ятрогенной подагры.

9.«Фуросемид-зависимая почка» - результата длительного применения «петлевых» диуретиков.

10.Ототоксичность.

При комбинировании препаратов с другими ототоксичными средствами, при наличии у больного отита, менингита, почечной недостаточности возникает необратимая патология органов слуха.

Сравнительная характеристика

Фуросемид и буметанид активируют синтез простагландинов (сосудорасширяющих), вследствие чего увеличивается почечный кровоток и объём клубочковой фильтрации, расширяется венозное русло, уменьшается венозный возврат и облегчается работа сердца. Этакриновая кислота, в отличие от других «петлевых» диуретиков, является препаратом не сульфаниламидной структуры, предпочтение у больных с идиосинкразией.

12

ЛС этой группы могут в разной степени повышать почечный кровоток. Возможно, этот эффект опосредуется простациклином, синтез которого диуретики увеличивают. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.

Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия ЛС.

Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности. Петлевые диуретики достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. ЛС относительно быстро метаболизируются в печени. Из-за выраженного связывания с белками плазмы клубочковая фильтрация ЛС ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта они в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия.

Место в терапии

Основной областью применения мощных диуретиков является лечение отечного синдрома, вызванного задержкой натрия (хроническая СН, хроническая почечная недостаточность – ХПН, нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени). Мочегонное действие ЛС не зависит от сдвигов кислотно-основного состояния. ЛС сохраняют эффективность и в условиях почечной недостаточности, даже при снижении клубочковой фильтрации до 2 мл/мин. При ежедневном приеме мочегонный эффект мощных диуретиков ослабляется, что связано с компенсаторной активацией ренина в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости. Для сохранения диуретического эффекта ЛС рекомендуется применять в прерывистом режиме.

Эффект мощных диуретиков при отеке легких обусловлен быстрым расширением венозного узла и уменьшением объема внутрисосудистой жидкости, что приводит к снижению давления наполнения левого желудочка и повышению эффективности работы сердца.

Из-за выраженного, но короткого действия мощные диуретики не являются ЛС выбора для длительного лечения АГ. Однако их можно назначать для купирования гипертонического криза или больным с недостаточным гипотензивным эффектом других диуретиков.

Другие области применения

Мощный диуретический эффект этих средств используется для ускорения выведения экскретируемых почками ЛС в случае их передозировки. При острой почечной недостаточности (ОПН) применение петлевых диуретиков увеличивает диурез и способствует переходу олигурической формы ОПН в неолигурическую. Благодаря способности повышать экскрецию кальция петлевые диуретики можно использовать для лечения гиперкальциемии, при которой их вводят в

сочетании с изотоническим раствором натрия хлорида для предотвращения излишних потерь жидкости и электролитов.

Побочные эффекты

Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением электролитного и водного баланса. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться артериальной гипотонией, снижением скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями и у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и гипомагниемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко становится причиной судорог.

Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и даже глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и сахарного диабета.

Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности.

Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность, парестезии, тромбоцитопения, агранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения.

Противопоказания и предостережения

Противопоказания к назначению петлевых диуретиков включают состояния, связанные с выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствительность к сульфонамидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диурет

13

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИОДИАЗИНА («ТИАЗИДЫ» И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ

Место действия

Начальная часть дистального канальца

Механизм действия

Подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах.

С током первичной мочи достигает начальных отделов дистальных извитых канальцев.

Подавляет в их апикальной мембране симпорт Na+ Cl-, присоединяясь к участку связывания Cl-на белке осуществляющего реабсорбцию ионов натрия и хлора.

Ионы остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды.

Внебольшой степени ингибируют карбоангидразу в проксимальных канальцах. Препараты активно выводят калий.

Вследствие компенсаторной активации в дистальных отделах нефрона альдостеронового механизма реабсорбции натрия сопряжённой с секрецией калия в просвет канальца.

Отчетливая гипокалиемия – через 5-7 дней пропорционально дозе.

Поэтому терапию проводят курсами по 4-5 дней с перерывами 2-3 дня для компенсации потери калия (диета, препараты калия).Рациональна комбинация с калий сберегающими диуретиками.

В10% случаев развивается гипомагниемия (усиление риска возникновения аритмий).

Увеличивают реабсорбцию ионов кальция в канальцах почек. Это приводит к гиперкальциемии,

которая тормозит секрецию паратгормона околощитовидной железой.

Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле, поэтому увеличивается выведение ионов магния с мочой.

Препарата вызывают конкурентный блок выведения уратов.

Это может привести к обострению или провокации подагрического артрита. Падение толерантности к углеводам.

Повышается уровень сахара в крови, выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет.

1.Увеличение диуреза.

2.Понижение (незначительное) скорости клубочковой фильтрации.

3.Уменьшение выведения с мочой кальция (первично). Увеличение экскреции магния (вторично).

Взаимодействие

1.Целесообразна комбинация с калийсберегающими диуретиками. Выпускаются комбинированные препараты – триампур.

Однако в силу различной фармакодинамики и фармакокинетики салуретики и калийсберегающие препараты целесообразно назначать по отдельности с интервалом в 2-3 часа, применяя вначале калийсберегающие средства.

2.Тиазиды увеличивают опасность возникновения интоксикации сердечными гликозидами.

3.Усиливают гипокалиемию, возникающую при назначении глюкортикоидов.

4.Потенцируют эффекты антидеполяризующих миорелаксантов.

5.Потенцируют действие барбитуратов (снотворное действие).

Применение Только перорально. Длительными курсами. Кратность назначения 1-2 раза в сутки.

1.Лечение отёков, связанных с недостаточностью кровообращения на почве хронических заболеваний сердца, печени.

14

Применение только тиазидов существенно улучшает качество жизни, но уменьшает её продолжительность, т. к. препараты вызывают серьёзные метаболические нарушения.

2.Лечение гипертонической болезни.

Использование тиазидов при данной патологии весьма ограничено (атеросклероз и ятрогенная подагра, понижается толерантость к глюкозе).

Исключение – индапамид. Он избирательно накапливвается в сосудистой стенке и расширяет кровеносные сосуды (механизм действия не известен).

Антиагрегационная активность и обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Не вызывает выраженных метаболических нарушений.

Для лечения отёчного синдрома препараты назначаются в значительно больших дозах (в 2-3 раза), чем при терапии гипертонической болезни (усиление эффекта).

При лечении гипертонической болезни увеличение дозы не вызывает усиления эффекта, но возрастает риск осложнений.

3.Идиопатическая кальциурия (оксалатные камни в мочевыводящих путях).

4.Несахарный диабет (нефрогенная форма).

Тиазиды увеличивают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках нефрона к антидиуретическому гормону.

5.Нефроз и нефрит.

При заболеваниях почек не применяют в связи с возможным снижением клубочковой фильтраци

Побочные эффекты При длительном применении:

1.Гипокалиемия.

2.Гипомагниемия.

В связи с гипокалиемией и гипомагниемией возникают нарушения сердечной деятельности, мышечная слабость, сонливость.

(Необходим контроль уровня калия в крови, прерывистое назначение препаратов, использование богатых калием продуктов, ограничение натрия в пище).

3.Гиперурикемия.

Результат задержки мочевой кислоты, экскретируемой теми же транспортными механизмами, что и тиазиды.

4.Гиперкальциемия. (Отложение кальция в стенках сосудов и мягких тканях).

5.Гиперлипидемия. (Способствует развитию атеросклероза)

6.Гипергликемия. Результат угнетения секреции инсулина.

7.Ортостатическая гипотония.

8.Диспептические явления (тошнота, рвота).

9.Гипохлоремический алкалоз.

В связи с небольшой потерей хлоридов и интенсивной потерей бикарбонатных анионов.

Для длительной терапии вместо высоких доз диуретиков лучше использовать низкие дозы препаратов в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

Тиазидные диуретики считаются антигипертензивными препаратами первого ряда для длительной терапии больных гипертонической болезнью.

Препараты снижают АД, и уменьшают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах, эффективны у 25-65% больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии

Первоначально диуретики снижают АД за счет увеличения экскреции натрия, уменьшения объема плазмы, внеклеточной жидкости и сердечного выброса. Через 6-8 нед диуретический эффект постепенно ослабевает, а сердечный выброс нормализуется в результате вторичного повышения концентрации ренина и альдостерона. Помимо диуретических механизмов, в реализации гипотензивного действия принимают участие и недиуретическиемеханизмы. Они проявляются при назначении субклинических доз традиционных (тиазидных) диуретиков и заключаются в сосудорасширяющем действии за счет влияния на содержание внутриклеточного натрия. Наибольший диуретический и антигипертензивный эффект достигается при назначении низких доз тиазидных диуретиков (12,5-25 мг гидрохлортиазида). При увеличении дозы терапевтический эффект возрастает незначительно, но значительно увеличивается частота побочных реакций.

15

Сравнительная характеристика

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов.

поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности.

Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.

Среди диуретиков второго поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производное хлоробензамида, содержащим метилиндолиновую группу.

Уникальный спектр фармакологических свойств индапамида позволяет отнести его к третьему поколению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

Достоинство тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов, заключается в том, что у них есть способность предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений и, в особенности, мозговой инсульт у больных ГБ. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики особенно эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных пожилого возраста, у которых ГБ часто протекает с преимущественным повышением систолического АД.

Ксипамид (аквафор) сходен по структуре, но имеет другую точку приложения действия – перитубулярную часть начального отдела дистального канальца.

Не оказывает действия на почечную гемодинамику и скорость клубочковой фильтрации. Эффективен даже при терминальной почечной недостаточности.

Показания к применению: артериальная гипертония и отёчный синдром при сердечной недостаточности, болезнях почек и циррозе печени.

Индапамид по основному механизму действия является периферическим вазодилататором. Предполагаются следующие механизмы его вазодилатирующего действия:

1.блокада кальциевых каналов;

2.стимуляция синтеза простагландина I 2 (простациклина), простагландина E 2 , обладающих вазодилатирующими свойствами;

3.агонизм в отношении калиевых каналов.

При назначении в высоких дозах индапамид способен оказывать диуретическое действие.

В дозе 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20 % при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие.

Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты. При лечении индапамидом практически не изменяется плазменная концентрация глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина; поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.

В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (в среднем на 5,5 ± 10,9 %). Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.

16

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики используют в качестве мочегонных средств для лечения отеков при хронической СН, нефротическом синдроме, ХПН, остром гломерулонефрите. Диуретический эффект ЛС начинается примерно через 1-2 ч, достигая максимума действия через 3-6 ч. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов и клопамида составляет 6-15 ч, индапамида около 24 ч, а хлорталидона 24-72 ч. Все ЛС этой группы, за исключением индапамида, неэффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин.

Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения АГ. С этой целью их назначают ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/сут гидрохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы могут повышать риск внезапной смерти. Гипотензивный эффект ЛС в большинстве случаев развивается после 2-4 нед регулярного приема. Гипотензивный эффект индапамида проявляется после нескольких дней лечения и постепенно нарастает, достигая максимума после 12 недель регулярного приема препарата. Гипотензивный эффект индапамида более выражен, чем у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Выраженность его антигипертензивного действия зависит от тяжести АГ. У больных с мягкой и умеренной АГ монотерапия индапамидом позволяет получить хороший антигипертензивный эффект примерно у 70% больных. Высокая эффективность препарата сохраняется при его длительном применении более чем у 60% больных. Индапамид равномерно снижает АД в течение 24 ч и эффективно предотвращает подъем АД в ранние утренние часы. Он оказывает антигипертензивное действие у больных как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Наряду с антигипертензивным действием индапамид вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с АГ и обладает ренопротективными свойствами. У больных с диабетической нефропатией индапамид значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой.

Другие области применения

Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальцийурии и при остеопорозе для ограничения потерь кальция. Тиазидные диуретики применяют для уменьшения полиурии у больных сахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи. Новая область применения индапамида – вторичная профилактика у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения.

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения Большая часть тяжелых побочных эффектов тиазидных и тиазидоподобных диуретиков связаны с изменениями электролитного и водного баланса, которые вызывают ЛС.

Одним из опасных побочных эффектов ЛС этой группы является гипокалиемия, которая носит зависимый от дозы характер в широком диапазоне доз. Считается, что длительное применение даже малых доз тиазидных диуретиков может привести к развитию такого побочного эффекта. В этой связи их не рекомендуется использовать вместе с антиаритмическими ЛС группы хинидина из-за повышения их способности провоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии на фоне гипокалиемии.

Побочные действия на ЦНС, ЖКТ, а также сексуальные, гематологические и кожные нарушения достаточно редки. Диуретики этой группы могут снижать толерантность к глюкозе и выявлять латентно протекающий СД. Эти средства противопоказаны при гиперчувствительности к сульфаниламидным ЛС. Все тиазидные и тиазидоподобные диуретики способны проникать через плаценту, но они не оказывают прямого повреждающего действия на плод. Тем не менее, применение диуретиков этой группы нежелательно во время беременности из-за риска транзиторного понижения объема циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию.

17

ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

Место действия

Преимущественно проксимальный каналец.

Механизм действия

В норме Фермент карбоангидраза

ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты.

Эта реакция необходима для поддержания кислотно-основного состояния.

Реабсорбция Na+ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов. В апикальной мембране нефроцитов

происходит антипорт – вход в клетки Na+ в обмен на выход в первичную мочу Н+. В моче образуется угольная кислота.

Карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением углекислого газа.

Углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду.

Угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы. Катионы Н+ выходят в первичную мочу антипортом с Na+

Анионы НСО3- выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na+. Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-щелочного равновесия.

Ингибирует активный центр карбоангидразы различных тканей.

При блокаде карбоангидразы диакарбом

нарушаются:

-дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме нефроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na+, НСО3- и выход в мочу Н+.

Не происходит возврата бикарбонатного аниона в кровь, что сопровождается развитием гиперхлоремического ацидоза. Щелочной резерв крови снижается.

Реакция мочи смещается в щелочную сторну.

Следствием снижения активности фермента является -ограничение образования из угольной кислоты ионов водорода и -их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий. Нарушается реабсорбция натрия.

Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект

т. к. реабсорбция Na+ компенсаторно возрастает в восходящей части петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек.

Практически более значимым является способность этих препаратов ингибировать карбоангидразу в других тканях.

1)Блокирование фермента сосудистых сплетений в желудочках мозга снижает секрецию цереброспинальной жидкости и внутричерепное давление.

2)В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды.

3)В цилиарном теле глазного яблока диакарб угнетает продукцию внутриглазной жидкости.

4)В париетальных клетках желез желудка диакарб нарушает образование соляной кислоты.

Скорость и длительность действия

Максимальная концентрация в крови уже через 2 часа. Действие до 24 часов.

18

2.Снижение возбудимости нейронов мозга.

3.Увеличение экскреции калия с мочой.

4.Незначительное увеличение диуреза.

Применение Самостоятельного значения в терапии отёков сейчас не имеет Внутрь. 1 раз в сутки. При длительном применении лучше через день.

Вместе с гидрокарбонатом натрия для восполнения потерянных с мочой бикарбонатных анионов.

1.Глаукома. Лечение глаукомы и купирование глаукоматозного криза. Можно использовать местно в виде глазных капель.

Ингибирует карбоангидразу ресничного тела глаза, участвующую в секреции камерной влаги.

2.Снижение внутричерепного давления.

Блокирует фермент сосудистых сплетений в желудочках мозга.

3. Эпилепсия. (petit mal) В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. При этом заболевании чаще применяют особый режим дозирования – препарат назначают

через каждые 8 часов для получения метаболического ацидоза, способствующего снижению судорожной готовности нейронов.

4.Отёки при лёгочно-сердечной недостаточности.

Препарат уменьшает накопление гидрокарбонатных анионов в крови и этим снижают возбудимость дыхательного центра.

5.Острая горная болезнь.

Патологическое состояние, развивающееся в условиях высокогорья в связи с пониженным атмосферным давлением, гл. образом парциальным давлением кислорода. Характеризуется сосудистыми, дыхательными и нервно-психическими нарушениями.

7.Острое отравление барбитуратами для создания щелочной реакции мочи и усиления их выведения из организма.

Побочные эффекты

1.Гипокалиемия.

2.Гиперхлоремический ацидоз.

3.Остеопорз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счёт уменьшения выделения цитратов.

4.Снижение секреции соляной кислоты в желудке (следствие ингибирования карбоангидразы). Эффект может сохраняться после отмены препарата в течение 3-5 дней.

5.Большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость, сонливость.

Взаимодействие

Для усиления диуретического эффекта их комбинируют с тиазидами, при этом резко возрастает выведение калия и опасность развития гипокалиемии.

Нельзя одновременно назначать с калийсберегающими диуретиками из-за развития тяжёлого системного ацидоза.

Сдвигая реакцию мочи в щелочную сторону, препараты уменьшают экскрецию лекарственных средств, являющихся слабыми основаниями (хинидин, эфедрин).

Действие ингибиторов карбоангидразы усиливается при одновременном приёме солей калия.

19

Патогенез глаукомы независимо от ее разновидности включает два механизма.

Один из них действует в переднем отделе глаза и приводит в конечном итоге к повышению внутриглазного давления. Другой механизм, локализующийся в заднем отделе глазного яблока, служит причиной атрофии зрительного нерва. Глаукоматозный процесс начинается в переднем отделе глаза, изменения в зрительном нерве являются следствием действия на него повышенного ВГД.

Ведущим патогенетическим фактором, вызывающим повреждение зрительного нерва и ухудшение зрительных функций, является повышение офтальмотонуса.

Повышенное ВГД вызывает механическую деформацию решетчатой пластинки склеры, ущемление в ее канальцах пучков нервных волокон и нарушение микроциркуляции крови в этой зоне.

В связи с этим основные методы лечения направлены на снижение ВГД до уровня, который предотвращает дальнейшую атрофию волокон зрительного нерва.

Карбоангидраза – фермент, являющийся цинкопротеидом.

Наличие этого фермента дает организму возможность освобождаться от избытка СО2.

Как правило, КА сосредоточена в клеточных элементах, она не обнаруживается в тканевых жидкостях.

В организме человека данный фермент встречается в эритроцитах, клетках поджелудочной железы, слизистой оболочки желудка, околоушной слюнной железы, почек, ресничного тела глаза.

Карбоангидраза катализирует превращение карбоксида в угольную кислоту (СО2 + H2O = H2CO3). Угольная кислота впоследствии диссоциирует (H+ + HCO3–).

Эта реакция – ключ к секреторным физиологическим процессам во многих тканях, в том числе и в глазу.

Врезультате угнетения активности карбоангидразы в почках происходит уменьшение образования угольной кислоты и снижение реабсорбции бикарбоната и Na+ эпителием канальцев, в связи с чем значительно увеличивается выделение воды. При этом наблюдается повышение pH мочи и потеря ионов калия.

Впроцессе образования водянистой влаги глаза ионы бикарбоната активно транспортируются в заднюю камеру из цитоплазмы беспигментных клеток, чтобы компенсировать градиент положительных ионов, обусловленный активным транспортом ионов Na+. Ингибиторы КА блокируют образование угольной кислоты, таким образом снижая продукцию HCO3–. В отсутствие достаточного количества ионов HCO3– увеличивается позитивный ионный градиент, что вызывает снижение секреции водянистой влаги.

Однако применение пероральных ИКА, таких как ацетазоламид и метазоламид, сопровождается побочными явлениями. Побочные эффекты включают симптомы недомогания, парестезии, желудочно–кишечные расстройства (тошнота, рвота и другие симптомы), потерю веса, депрессию, анорексию и потерю либидо.

Возникновение побочных эффектов системного характера ограничивает применение пероральных ингибиторов карбоангидразы для длительного лечения глаукомы.

В основном они используются для лечения острого приступа глаукомы, купирования реактивного повышения ВГД после лазерных вмешательств или в течение короткого времени для подготовки больного перед антиглаукоматозной операцией.

Местные ингибиторы КА, специфически подавляя КА II цилиарного тела, не оказывают других значимых фармакологических эффектов.