Кафедральные конспекты по фармакологии

13

Блокируют N-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов скелетных мышц, вызывая их расслабление.

Угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с N-холинорецепторами концевых пластинок.

Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными миорелаксантами, может иметь неодинаковый генез.

АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ=НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ

Блокируют N-холинорецепторы и препятствуют действию ацетилхолина (деполяризующему).

Имеют жесткие молекулы с расстоянием между четвертичными атомами азота 1,0 нм.

В состав молекул входят гидрофобные ароматические и гетероциклические радикалы.

Механизм действия.

Конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении N-холинорецепторов скелетной мускулатуры.

Связываются с рецептором только в области концевой пластинки, а окружающая мембрана сохраняет способность к деполяризации.

Четвертичные аминогруппы препарата вступают в электростатическую связь с анионными центрами рецептора.

Затем начинают действовать Ван-дер-Вальсовы связи с участками рецептора, окружающими анионный центр, и молекула препарата фиксируется на поверхности рецептора. Уменьшается амплитуда и длительность потенциала, он теряет способность вызывать распространение волны возбуждения.

Стабилизация потенциала покоя в концевой пластинке вызывает вялый паралич скелетных мышц. При введении антидеполяризующий миорелаксантов скелетные мышцы парализуются в определенной последовательности.

Сначала расслабляются наружные мышцы глаз, среднего уха, пальцев рук и ног, затем – мышцы лица, шеи, конечностей, межреберные, диафрагма.

Четвертичные амины (Тубокурарин, Анатруксоний, Диплацин) не проникают в ЦНС.

Если на фоне миорелаксации, вызванной тубокурарином, повысить концентрацию ацетилхолина, то миорелаксация уменьшится.

Тубокурарин стимулирует высвобождение гистамина – снижение АД, повышение тонуса бронхов. Антагонисты – антихолинэстеразные обратимого типа (Прозерин).

Препарат способствует накоплению ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, который вытесняет миорелаксанты.

Но – действие миорелаксантов длиннее, есть опасность возврата паралича дыхательной мускулатуры.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ

Возбуждают N-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны.

Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается).

Вскоре наступает миопаралитический эффект.

Дитилин – четвертичный амин. Имеет линейную структуру 2-х соединенных молекул ацетилхолина.

Механизм действия.

Не образует гидрофобных связей с N-холинорецепторами,

Фиксируется мышечными волокнами в количестве в 20 раз большем, чем антидеполяризующие. Дитилин возбуждает N-холинорецепторы, увеличивает проницаемость мембраны для ионов, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц.

Мембрана не способна к реполяризации, блокируется проведение импульсов. Мышечное волокно после начального короткого сокращения расслабляется.

Деполяризация захватывает не только область концевой пластинки, но и прилегающий участок сарколеммы.

14

Во время деполяризации скелетные мышцы теряют ионы калия.

Начальные короткие сокращения приводят к микротравмам с мышечной болью через 10-12 часов. (Этот эффект устраняют введением транквилизаторов).

Полностью не парализуется мимическая и жевательная мускулатура.

Из мышц выходят ионы калия в плазму крови – возможно развитие аритмий. Антагонистов нет (на практике).

СМЕШАННОГО ТИПА

Вначале блок, вызываемый этими препаратами, несет черты деполяризующего, а затем спонтанно переходит в конкурентный

МИОРЕЛАКСАНТЫ РАССЛАБЛЯЮТ МЫШЦЫ В ОПРЕДЕЛЕННОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ

Вначале блок нервно-мышечных синапсов мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы дыхательные мышцы, в последнюю очередь выключается диафрагма (остановка дыхания).

ШИРОТА МИОПАРАЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания.

ПРИМЕНЕНИЕ

Анестезиология

Расслабление голосовой щели, мышц глотки и шеи перед интубацией. Обездвиживание при хирургических вмешательствах.

Выключение естественного дыхания при грудных операциях.

Реаниматология

Для перевода больных на ИВЛ (при тяжелых отравлениях ядами, угнетающими дыхательный центр; черепно-мозговых травмах)

Для купирования судорог и перевода на ИВЛ (столбняк) .

Хирургия

Вправление вывихов, репозиция отломков костей.

Применяют дитилин в дозе, не вызывающий паралич дыхательной мускулатуры.

Для характеристики безопасности миорелаксантов

- понятие широта миопаралитического действия.

Это диапазон доз от минимальной (поникновение головы) до максимальной (паралич дыхательных мышц).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Четвертичные амины (тубокурарин) высвобождают гистамин из тучных клеток, что сопровождается бронхоспазмом, саливацией, артериальной гипотензией.

Дитилин (возбуждая N-холинорецепторы) повышает АД, вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока.

Злокачественная гипертермия (рост температуры тела на 0,5 0 каждые 15 минут, сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови)

при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминатной патологий скелетных мышц.

15

СПИСОК ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ВЫПИСЫВАНИЯ ПО ТЕМЕ «ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА»

ПРОЗЕРИН PROSERINUM

таблетки 0,015 раствор 0,05% в ампулах по 1 мл (подкожно)

ПИЛОКАРПИНА ГИДРОХЛОРИД PILOCARPINI HYDROCHLORIDUM

раствор 1% и 2% во флаконах по 10 мл (глазные капли) глазная мазь 1% и 2%

пленки глазные по 30 штук Membranulas ophthalmicas cum Pilocarpino hydrochloridi

АЦЕКЛИДИН ACECLIDINUM

глазная мазь 3% и 5% раствор 0,2% в ампулах по 1 и 2 мл (подкожно)

АТРОПИНА СУЛЬФАТ ATROPINI SULFAS

раствор 0,1% в ампулах по 1 мл (подкожно, внутримышечно, внутривенно) глазная мазь 1% раствор 1% во флаконах по 5 мл (глазные капли)

раствор 0,25% во флаконах по 5 мл (глазные капли)

1

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

КЛАССИФИКАЦИЯ

1. С А Л У Р Е Т И К И

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИОДИАЗИНА («ТИАЗИДЫ» И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ)

Гидрохлортиазид =Дихлотиазид=Гипотиазид Циклометиазид = Оксодолин Клопамид=Бринальдикс Индапамид=Арифон Ксипамид=Аквафор Хлорталидон

«ПЕТЛЕВЫЕ» ДИУРЕТИКИ

Фуросемид=Лазикс Буметанид= Буфенокс Этакриновая кислота =Урегит

ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

Ацетозаламид=Диакарб

2. «К А Л И Й С Б Е Р Е Г А Ю Щ И Е Д И У Р Е Т И К И»

БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амилорид

Триамтерен

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Спиронолактон=Верошпирон=Альдактон

3. О С М О Т И Ч Е С К И Е Д И У Р Е Т И К И

Маннитол

Мочевина

Глицерин

4. П Р О И З В О Д Н Ы Е К С А Н Т И Н А

Теофиллин

Эуфиллин

5. К О М Б И Н И Р О В А Н Н Ы Е П Р Е ПА Р А Т Ы

Адельфан = резерпин+дигидралазин Адельфан-эзидрекс = адельфан+дихлотиазид Трирезид К = адельфан-эзидрекс+калия хлорид

Кристепин=Бринердин = резерпин+дигидроэрготоксин+бринальдикс

6. Р А С Т И Т Е Л Ь Н Ы Е П Р Е П А Р Т Ы

Лист толокнянки Лист брусники Почки березы Трава хвоща

Цветки василька синего

ПРЕИМУЩЕСТВЕННАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ В НЕФРОНЕ

2

1.КЛУБОЧЕК

Производные ксантина

2.ПРОКСИМАЛЬНЫЙ КАНАЛЕЦ

Осмотические диуретики Ингибиторы крбоангидразы

3.ВОСХОДЯЩАЯ ЧАСТЬ ПЕТЛИ ГЕНЛЕ

Петлевые диуретики

4.НАЧАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ДИСТАЛЬНОГО КАНАЛЬЦА

Тиазидные диуретики Тиазидоподобные диуретики

5.КОНЕЧНАЯ ЧАСТЬ ДИСТАЛЬНОГО КАНАЛЬЦА И СОБИРАТЕЛЬНЫЕ ТРУБКИ

Калийсберегающие диуретики

ПО СИЛЕ ДИУРЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (О силе действия судят по способности увеличивать экскрецию натрия с мочой)

1.СИЛЬНЫЕ ДИУРЕТИКИ

Осмотические диуретики Петлевые диуретики

2.СРЕДНЕЙ СИЛЫ

Тиазидные диуретики

3.СЛАБЫЕ

Ингибиторы карбоангидразы Калийсберегающие диуретики Производные ксантина

ПО ДЛИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ

3

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА - средства, увеличивающие образование мочи.

Клинически эффект определяется по увеличению диуреза (часового, минутного, суточного).

ПРОЦЕСС МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ

ФИЗИОЛОГИЯ НЕФРОНА

Каждая почка содержит около 1 млн структурно-функциональных единиц – нефронов. Нефрон состоит из: -клубочка, где происходит фильтрация,

-канальцев, где происходит реабсорбция и секреция.

Внастоящее время в нефроне выделяют 14 сегментов (помимо клубочка).

Вкапиллярах клубочков плазма проходит через фильтр, который состоит из 3 слоев

(эндотелий, базальная мембрана, фильтрационные щели между ножками подоцитов). Принцип работы почек: -сначала отфильтровывается огромное количество плазмы,

-затем полезные для организма вещества реабсорбируются, -подлежащие выведению – остаются в канальцевой жидкости и

дополнительно секретируются в нее.

Строение нефрона.

От капсулы клубочка

В нем различают мозговой, корковый, постмакулярный отделы.

Таким образом, петлю Генле образуют -проксимальный прямой каналец, -тонкий сегмент нисходящей петли Генле, -тонкий сегмент восходящей петли Генле, -толстый сегмент восходящей части петли Генле

(мозговой, корковый, постмакулярный отделы).

Там, где толстый сегмент восходящей части петли Генле проходит между приносящей и выносящей артериолами располагается плотное пятно.

Его клетки:

1) Улавливают изменение содержания NaCl в жидкости, оттекающей из петли Генле.

Если концентрация NaCl слишком высока, клетки посылают химические сигналы к приносящей артериоле нефрона, вызывая ее спазм.

Как следствие, снижается гидростатическое давление и кровоток в клубочковых капиллярах, а значит и скорость фильтрации.

Этот механизм препятствует чрезмерному выделению соли и воды.

2)Регулируют секрецию ренина юкстагломерулярными клетками, расположенными поблизости в стенке приносящей артериолы.

После плотного пятна начинается дистальный извитой каналец.

В системе собирательных трубочек регулируется состав и объем канальцевой жидкости. Под влиянием альдостерона происходят окончательные изменения электролитного состава.

Антидиуретический гормон (АДГ) увеличивает проницаемость собирательных трубочек для воды. Мозговое вещество гипертонично.

Гипертоничностью мозгового вещества обусловлена способность почек концентрировать мочу.

4

Характер транспорта в каждом отделе нефрона

(какие вещества переносятся и в каком направлении) зависит от того -какие в данном отделе имеются переносчики и

-в каком отделе мембраны (апикальном или базолатеральном) они располагаются.

В базолатеральном отделе имеется Na+, K+ - АТФ-аза. Она расщепляет АТФ.

Na+ переносится из клеток в интерстиций, а К+ - в клетки.

Фильтрация

плазмы крови через мембраны сосудистого клубочка и его капсулы (за исключением белков с большой относительной молекулярной массой и липидов). Клубочковая фильтрация зависит от:

-гидростатического давления крови в капиллярах почки

-онкотического давления недиффундированной части плазмы

-количества функционирующих клубочков

Реабсорбция

Секреция

Процессы реабсорбции и секреции происходят на протяжении нефрона:

-в проксимальных канальцах

-петле Генле

-дистальных канальцах

-собирательных трубках

Впроксимальных канальцах:

Реабсорбируются: Na+, K+, Ca2+(70%), Mg2+(20-25%), HCO3-, фосфаты (80%),

аминокислоты, глюкоза, витамины, вода (по осмотическому градиенту).

Секретируются:

Всреднем сегменте - органические кислоты (мочевая, парааминогиппуровая), мочегонные средства, антибиотики β-лактамы.

Вначальном и среднем – органические основания (креатинин, холин, новокаинамид)

Внисходящей части петли Генле (петли нефрона):

Реабсорбируется: вода по осмотическому градиенту в гиперосмотический мозговой слой почки.

Первичная моча становится гиперосмотической.

Втонком участке восходящей части петли нефрона

Реабсорбируется: Na +,Cl+ и мочевина.

Втолстом участке восходящей части петли нефрона:

Реабсорбируются: Na+, K+, Cl-, Ca2+(20%), Mg2+(70-75%)

Первичная моча сначала изоосмотическая, затем – гипоосмотическая.

Вдистальных канальцах:

Реабсорбируются: Na+, Са2+, Cl- без поступления в кровь воды. Секретируются: К+, Н+.

В реабсорбции ионов участвуют гормоны.

-Альдостерон повышает реабсорбцию Na+, стим улирует секрецию К+, Н+. -Паратиреоидин увеличивает реабсорбцию Са2+.

В собирательных трубочках:

Реабсорбируется: вода в гиперосмотическую среду мозгового слоя почки (под влиянием вазопрессина); Na+ (альдостерон-зависимая).

5

Секретируются: К+, Н+.

Канальцево-клубочковая обратная связь

При увеличении концентрации NaCl в первичной моче раздражаются рецепторы плотного пятна, что стимулирует секрецию аденозина.

Этот медиатор, суживая приносящую артериолу клубочков, ограничивает фильтрацию.

6

МЕХАНИЗМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ СТИМУЛЯЦИИ ДИУРЕЗА: Мочегонные препараты:

1. Влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки.

-усиление клубочковой фильтрации.

-нарушение канальцевой реабсорбции (Na, CI, HCO3).

Если увеличить процесс фильтрации, диурез повысится незначительно, т.к. 99% первичной мочи подвергается обратному всасыванию.

При угнетении реабсорбции (даже небольшой) диурез значительно возрастает.

Уменьшить реабсорбцию можно:

-путём угнетения функции эпителия канальцев (большинство препаратов)

-путём повышения осмотического давления в просвете канальцев

2. Влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.

-антагонизм эффекту альдостерона.

-антагонизм эффекту антидиуретического гормона (вазопрессина).

Увеличивают:

1.Выведение воды – гидроуретический эффект.

2.Выведение солей – салуретический эффект.

3.Выведение натрия – натрийуретический эффект.

При различных формах патологии наблюдается первичная задержка натрия и лишь вторичная воды.

При назначении мочегонных важно знать параметры кислотно-основного состояния в крови и способность данного препарата их изменять:

1.Выраженный метаболический ацидоз ацетозаламид

2.Умеренный метаболический ацидоз амилолрид триамтерен спиронолактон

3.Умеренный метаболический алкалоз остальные

Критерии эффективности и безопасности применения мочегонных средств

1.Лабораторные.

Определение показателей экскреции электролитов с мочой и плазменных величин калия, натрия, магния, хлора, кальция. Измерение концентрации мочевой кислоты, сахара, холестерина, параметров кислотно-основного состояния в организме больного.

2.Инструментальные: ЭКГ

Отрицательный зубец Т и расширение комплекса QRSTсвидетельствуют о возникшей гипокалигистии

3.Клинические.

Измерение суточного диуреза (количество мочи должно увеличиваться не более, чем в 2 раза, иначе возникает опасность гиперкоагуляции).

Измерение атрериального давления (оно может снизиться). Ликвидация отёков.

Показания к применению:

1. Лечение отеков. 2. Лечение артериальной гипертензии.

3. Ускорение элиминации ядов при отравлениях.

7

Причины рефрактерности к диуретической терапии:

1.Гипонатриемия.

Необходимо уменьшить приём жидкости больным, восполнить потерянный натрий, добавляя его к пище, использовать прерывистые курсы мочегонных препаратов.

2.Гипоальбуминемия.

Возникает при нефротическои синдроме, заболеваниях печени, дистрофии. Она нарушает транспорт диуретиков, влияющих на канальцы почек. Необходимо либо увеличить дозу препаратов, либо произвести трансфузию концентрированного раствора альбумина, либо назначить осмотические мочегонные средства.

3.Гиперальдостеронизм.

Возникает при длительном использовании диуретиков, естественных глюкокортикоидов Или является следствием основного заболевания (правожелудочковая или тотальная сердечная недостаточность, цирроз печени, артериальная гипертензия).

Необходимо комбинировать препараты со спиронолактоном или вводить препараты калия.

4.Ренальная стадия острой почечной недостаточности.

Это – вариант абсолютной рефрактерности к мочегонным средствам. Необходимо использовать методы экстракорпоральной ультрафильтрации.

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИОДИАЗИНА («ТИАЗИДЫ» И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ Место действия

Начальная часть дистального канальца

Механизм действия

Ингибирование электронейтрального переносчика, осуществляющего реабсорбцию ионов натрия и хлора в эпителии начальной части дистального канальца.

Ионы остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды.

Внебольшой степени ингибируют карбоангидразу в проксимальных канальцах. Препараты активно выводят калий.

Вследствие компенсаторной активации в дистальных отделах нефрона альдостеронового механизма реабсорбции натрия сопряжённой с секрецией калия в просвет канальца.

Отчетливая гипокалиемия – через 5-7 дней пропорционально дозе.

Поэтому терапию проводят курсами по 4-5 дней с перерывами 2-3 дня для компенсации потери калия (диета, препараты калия).

Рациональна комбинация с калий сберегающими диуретиками.

В10% случаев развивается гипомагниемия (усиление риска возникновения аритмий).

Увеличивают реабсорбцию ионов кальция в канальцах почек. Это приводит к гиперкальциемии,

которая тормозит секрецию паратгормона околощитовидной железой.

Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле, поэтому увеличивается выведение ионов магния с мочой.

Препарата вызывают конкурентный блок выведения уратов.

Это может привести к обострению или провокации подагрического артрита. Падение толерантности к углеводам.

Повышается уровень сахара в крови, выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет.