Кафедральные конспекты по фармакологии

28

НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА

АЛКАЛОЗ

Форма нарушения кислотно-щелочного равновесия, характеризующаяся сдвигом соотношений между анионами кислот и катионами оснований крови в сторону увеличения катионов.

рН крови при этом увеличивается.

Значение рН-7,7 несовместимо с жизнью (нормальный диапазон 7,35-7,45).

Алкалоз может быть:

-Респираторный возникающий в результате чрезмерного выделения углекислоты из организма. -Метаболический

возникающий вследствие нарушения обмена веществ и накопления в организме метаболитов со щелочными свойствами

Клинические проявления метаболического алкалоза

При остром метаболическом алкалозе (рН выше 7,4)

из-за сопутствующей гипокалиемии.

-мышечная слабость -нервно-мышечная нестабильность -гипорефлексия -полиурия -полидипсия

из-за гиповолемии

-постуральная гипотензия -пониженное давление в яремных венах -сниженный тургор кожи

Гипокалиемия приводит к нарушению функции миокарда. В сочетании с гипокальциемией возможно развитие судорог.

АЦИДОЗ

Нарушение кислотно-щелочного равновесия в организме, при котором в крови и тканях накапливается избыточное количество анионов летучих или нелетучих кислот.

Величина рН понижается на 0,2-0,6 (нормальный диапазон 7,35-7,45).

Ацидоз может быть:

-Респираторный -Метаболический

Метаболический ацидоз наблюдается при:

-накоплении стойких нелетучих кислот -потерях оснований (в первую очередь бикарбоната)

Характерный признак – понижение резервной щелочности крови, обусловленное тем, что нелетучие кислоты, переходящие из тканей в кровь, взаимодействуют с бикарбонатами сыворотки крови и тем самым уменьшают ее щелочной резерв.

Клинические проявления метаболического ацидоза

Варьируют в зависимости от основного патологического процесса и тяжести нарушения кислотноосновного состояния.

Отмечаются изменения сознания от его слабости и спутанности до ступора и комы. -снижение артериального давления -тахипноэ, которое приводит к альвеолярной гипервентиляции -аритмия -шоковое состояние

1

КЛАССИФИКАЦИЯ

1. С А Л У Р Е Т И К И

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИОДИАЗИНА («ТИАЗИДЫ» И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ)

Гидрохлортиазид =Дихлотиазид=Гипотиазид Циклометиазид = Оксодолин Клопамид=Бринальдикс Индапамид=Арифон Ксипамид=Аквафор Хлорталидон

«ПЕТЛЕВЫЕ» ДИУРЕТИКИ

Фуросемид=Лазикс Буметанид= Буфенокс Этакриновая кислота =Урегит Пиретанид=Ареликс

ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

Ацетозаламид=Диакарб

2. «К А Л И Й С Б Е Р Е Г А Ю Щ И Е Д И У Р Е Т И К И»

БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амилорид

Триамтерен

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Спиронолактон=Верошпирон=Альдактон

3. О С М О Т И Ч Е С К И Е Д И У Р Е Т И К И

Маннитол

Мочевина

Глицерин

4. П Р О И З В О Д Н Ы Е К С А Н Т И Н А

Теофиллин

Эуфиллин

5. К О М Б И Н И Р О В А Н Н Ы Е П Р Е ПА Р А Т Ы

Адельфан = резерпин+дигидралазин Адельфан-эзидрекс = адельфан+дихлотиазид Трирезид К = адельфан-эзидрекс+калия хлорид

Кристепин=Бринердин = резерпин+дигидроэрготоксин+бринальдикс

6. Р А С Т И Т Е Л Ь Н Ы Е П Р Е П А Р Т Ы

Лист толокнянки Лист брусники Почки березы Трава хвоща

Цветки василька синего

Традиционно классификация диуретиков основывалась на разных принципах: -точке приложения (петлевые)

-химической структуре (тиазидные)

-влиянию на экскрецию ионов калия (калийсберегающие)

2

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА - средства, увеличивающие образование мочи.

Клинически эффект определяется по увеличению диуреза (часового, минутного, суточного). Задержка солей и воды в организме сопровождает многие заболевания почек, печени, сердечно-сосудистую недостаточность, гормональные дисфункции

сувеличением гидратации тканей,

собразованием отеков и скоплений жидкости в полостях.

Соли и вода перемещаются из сосудистого русла в интерстициальную жидкость и затем в клетки.

ПРИНЦИПЫ ДЕЙСТВИЯ ДИУРЕТИКОВ

-Увеличивают объем выделяемой мочи.

- Влияют на транспорт ионов в нефроне.

Клинически эффективные диуретики в основном замедляют реабсорбцию Na+.

Вода при этом выводится пассивно для поддержания осмотического равновесия.

Если натрий не реабсорбируется, снижается реабсорбция воды, что и приводит к диурезу.

Количественная характеристика мочегонного эффекта препарата определяется его способностью задерживать реабсорбцию натрия и воды и зависит от точки приложения его действия..

НЕФРОН

3

НЕФРОН Характер транспорта в каждом отделе нефрона

(то есть какие вещества переносятся и в каком направлении) в значительной степени зависит от того, -какие в данном отделе имеются переносчики и

-в каком отделе мембраны (апикальном или базолатеральном) они располагаются.

Скорость образования ультрафильтрата определяется

-соотношением гидростатического и онкотического давления по разные стороны стенки капилляра, -скоростью тока плазмы через клубочки, -количеством фильтрующих капилляров.

Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсутствием белков и жиров, т.е. веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекул альбуминов плазмы крови.

Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, также не проходят через капиллярный барьер.

Конечная моча формируется в почечных канальцах,

где происходит обратное всасывание (реабсорбция) воды и электролитов.

В зависимости от механизмов реабсорбции электролитов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны.

1.Проксимальный каналец - высоко проницаема для воды. Реабсорбируется 65% всего натрия, профильтровавшегося через клубочки. Натрий и калий активно обмениваются на кислород.

Сопровождающие анионы на 2/3 состоят из хлоридов, остальное составляют бикарбонаты.

2.Восходящая часть петли нефрона, или петли Генле

Реабсорбируется 25% профильтровавшегося натрия.

Ионы хлора, натрия и калия реабсорбируются здесь с помощью активных транспортных механизмов. Эта часть петли непроницаема для воды и концентрация натрия и хлора в ультрафильтрате последовательно падает.

3.Начальный отдел дистальных извитых канальцев, как и предыдущая,

непроницаема для воды, но активно пропускает ионы натрия и хлора, что еще больше снижает осмотическое давление ультрафильтрата.

Реабсорбируется около 5% от общего количества профильтровавшегося натрия.

4.Конечная часть дистальных канальцев и система собирательных трубочек

является местом окончательной регулировки состава и объема мочи.

Здесь идет дальнейшая реабсорбция некоторого количества натрия в обмен на калий и водород. Этот процесс контролируется альдостероном и концентрацией натрия в ультрафильтрате.

Любой диуретик, снижающий реабсорбцию натрия проксимальнее четвертой зоны, вызовет повышение его концентрации в этой зоне и стимуляцию обмена натрия на калий, что ведет к увеличению потерь калия с мочой. Реабсорбция воды в этой зоне контролируется антидиуретическим гормоном (АДГ).

4

ДИУРЕЗ МОЖНО УСИЛИТЬ, воздействуя как на внутрипочечные, так и на внепочечные механизмы, регулирующие мочеотделение.

1.Внепочечные механизмы регуляции диуреза:

а) Ингибирование высвобождения антидиуретического гормона,

например водой, гипотоническими растворами, этанолом;

б) Увеличение сердечного выброса и почечного кровотока,

например добутамином, дофамином.

2.Почечные механизмы регуляции диуреза:

диуретики действуют на: -клетки почечных канальцев и

-в просвете последних, в которых они концентрируются в больших количествах.

Большинство из них относятся к органическим анионам и в канальцевую жидкость секретируются нефроном.

Точка 1 приложения действия: проксимальные почечные канальцы; Активная реабсорбция натрия из просвета канальцев сопровождается изотоническим движением воды; Осмотические диуретики действуют в этом отделе,

повышая осмолярность канальцевой жидкости и, таким образом, снижая реабсорбцию воды.

Точка 2 приложения действия: восходящая часть петли нефрона; В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но ионы хлора активно транспортируются в канальцевые клетки,

за ними следуют электростатически связанные с ними ионы натрия, поэтому канальцевая жидкость становится гипотоничной.

Активный транспорт ионов хлора в этом отделе ингибируется фуросемидом, буметанидом, этакриновой кислотой и пиретанидом, что в свою очередь приводит к уменьшению реабсорбции натрия и

уменьшает осмотический градиент между корковым и мозговым веществом, в результате чего образуется большой объем мочи.

Петлевые диуретики.

Точка 3 приложения действия: разводящий сегмент петли нефрона в корковом слое; В этой части восходящего колена петли, проникающей в корковый слой, натрий активно реабсорбируется и канальцевая жидкость становится более раз веденной.

Тиазидные диуретики действуют на этом участке нефрона, уменьшая реабсорбцию натрия.

Точка 4 приложения действия: дистальные канальцы;

в них натрий обменивается на ионы калия и водорода под регулирующим контролем альдостерона. На этот участок действуют триамтерен, амилорид и антагонист альдостерона спиронолактон.

Эти диуретики способствуют уменьшению обмена ионов натрия на ионы калия, что приводит к задержке калия в организме.

Напротив, мочегонные средства, действующие проксимальнее этого отдела, вызывают потери калия, так как способствуют увеличению концентрации ионов натрия в отделах, в которых они обмениваются на ионы калия.

5

МЕХАНИЗМЫ КАНАЛЬЦЕВОГО ТРАНСПОРТА

Существует 7 основных видов транспорта осмотически активных веществ через канальцевый эпителий.

1)Перенос с конвекционным потоком воды – мелкие молекулы.

2)Простая диффузия через мембрану

Жирорастворимые вещества растворяются в липидах мембраны и диффундируют по градиенту концентрации

3)Простая диффузия через ионные каналы Многие вещества плохо растворяются в жирах,

для их переноса требуются встроенные в клеточную мембрану белки.

Внекоторых случаях белки образуют каналы, через которые могут пассивно проходить молекулы

4)Облегченная диффузия (унипорт)

Вещество связывается с белком-переносчиком, вызывает изменение его конформации, после чего проникает через мембрану по градиенту (концентрационному или электрохимическому).

5)Транспорт за счет энергии АТФ.

Перенос веществ против градиента осуществляется путем активного транспорта (первичного или вторичного). При первичном активном транспорте на изменения конформации белка-переносчика расходуется энергия, выделяемая непосредственно при гидролизе АТФ.

При вторичном активном транспорте энергия АТФ затрачивается на создание электрохимического градиента для одного вещества, которое,

всвою очередь, служит источником энергии для активного транспорта других веществ.

6)Симпорт (котранспорт) Совместный перенос идет в одном направлении.

7)Антипорт (контртранспорт) Совместный перенос идет в разных направлениях.

Системы симпорта и антипорта функционируют в базальной и апикальной мембранах нефроцитов.

Характер транспорта в каждом отделе нефрона зависит от того, -какие в данном отделе имеются переносчики и

-в каком отделе мембраны они располагаются – апикальном или базолатеральном.

МЕХАНИЗМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ СТИМУЛЯЦИИ ДИУРЕЗА:

Мочегонные препараты:

1. Влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки.

- усиление клубочковой фильтрации

Если увеличить процесс фильтрации, диурез повысится незначительно,

т.к. 99% первичной мочи подвергается обратному всасыванию.

- нарушение канальцевой реабсорбции (Na, CI, HCO3).

При угнетении реабсорбции (даже небольшой) диурез значительно возрастает. Уменьшить реабсорбцию можно:

-путём угнетения функции эпителия канальцев (большинство препаратов)

-путём повышения осмотического давления в просвете канальцев

2.Влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.

-антагонизм эффекту альдостерона.

-антагонизм эффекту антидиуретического гормона (вазопрессина).

Увеличивают:

1.Выведение воды – гидроуретический эффект.

2.Выведение солей – салуретический эффект.

3.Выведение натрия – натрийуретический эффект.

При различных формах патологии наблюдается первичная задержка натрия и лишь вторичная воды.

6

ДИУРЕТИКИ

Преимущественная локализация действия в нефроне

1. Клубочек

Производные ксантина

2.Проксимальный каналец

Осмотические диуретики Ингибиторы карбоангидразы

3.Восходящая часть петли Генле

Петлевые диуретики

4.Начальная часть дистального канальца

Тиазидные диуретики, Тиазидоподобные диуретики

5.Конечная часть дистального канальца и собирательные трубки

Калийсберегающие диуретики

По длительности действия

1.Экстренного действия (начало от нескольких минут до часа, длительность от 2 до 8 часов) Петлевые диуретики.

Осмотические диуретики.

2.Средней скорости и длительности действия (начало через 1-4 часа, длительность 9-24 час)

Тиазидные диуретики. Тиазидоподобные диуретики.

3.Медленные длительного действия (начало через 2-5 дней, длительность до 5-7 дней) Спиронолактон

По силе диуретического действия

О силе действия судят по способности увеличивать экскрецию натрия с мочой.

Клинически важно дифференцировать диуретики в зависимости от их натрийуретического эффекта.

Мощно действующие (петлевые) диуретики на 15–25% повышают экскрецию натрия.

Умеренно действующие диуретики (тиазиды) повышают экскрецию натрия на 5–10%. Слабо действующие диуретики повышают экскрецию натрия на 5%.

Критерии эффективности и безопасности применения мочегонных средств

1.Лабораторные.

Определение показателей экскреции электролитов с мочой и плазменных величин калия, натрия, магния, хлора, кальция. Измерение концентрации мочевой кислоты, сахара, холестерина, параметров кислотно-основного состояния.

2.Инструментальные: ЭКГ

Отрицательный зубец Т и расширение комплекса QRSTсвидетельствуют о гипокалигистии.

3.Клинические.

Измерение суточного диуреза (количество мочи должно увеличиваться не более, чем в 2 раза, иначе возникает опасность гиперкоагуляции).

Измерение артериального давления (оно может снизиться). Ликвидация отёков.

7

ПРИМЕНЕНИЕ МОЧЕГОННЫХ В КЛИНИКЕ

1. ОТЕЧНЫЙ СИНДРОМ

Выведение из организма избытка ионов натрия и воды.

При умеренно выраженном отечном синдроме

Отеки, обусловленные задержкой натрия, при сердечной, почечной или печеночной недостаточности препаратами выбора являются тиазиды.

При выраженных отеках (отек головного мозга, легких)

(возникают остро и могут быстро привести к летальному исходу) применяют «петлевые» диуретики в достаточно больших дозах.

Надо иметь в виду, что могут быть отеки, при которых диуретики не эффективны, например местный сосудистый отек или отечность вследствие низкой концентрации альбуминов в плазме, когда натрий не служит их причиной.

2. СИНДРОМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ:

Гипертензия, при которой диуретики уменьшают объем внутрисосудистой жидкости, а возможно, и снижая чувствительность сосудов к суживающему действию норадреналина.

При гипертоническом кризе

Гидродинамическая разгрузка, устранение гиперволемии.

«петлевые» внутривенно. Нельзя осмотические диуретики

При гипертонической болезни

Устранение натрий-зависимых факторов патогенеза гипертензии.

При меняются диуретики средней силы (тиазиды),

4. ОТРАВЛЕНИЯ

Для форсированного диуреза.

В острых ситуациях применяются

«петлевые» внутривенно или осмотические диуретики.

5. ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ:

Гидродинамическая разгрузка, устранение гиперволемии.

Сильные «петлевые» диуретики, водятся внутривенно.

6. ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

«Промывка почек, удаление нефротоксинов

Профилактика и лечение. Сильные «петлевые» диуретики

7. МЕСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ГИДРОДИНАМИКИ (повышение внутричерепного давления, внутриглазного давления) Глаукома В острых ситуациях применяются

«петлевые» внутривенно или осмотические диуретики.

Для длительной плановой терапии глаукомы или внутричерепной гипертензии - диакарб.

Повышение внутричерепного давления

Диакарб

При назначении мочегонных важно знать параметры кислотно-основного состояния в крови и способность данного препарата их изменять:

8

ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ Место действия

Преимущественно проксимальные канальцы.

Механизм действия

Метаболически инертные вещества Фильтруются, но плохо реабсорбируются в почках.

Повышают осмотическое давление в плазме крови, что приводит к -извлечению воды из отёчных тканей и -увеличению объёма циркулирующей крови («отёку крови»).

В результате -увеличивается кровоток в клубочках почек, что сопровождается большей фильтрацией,

-увеличивается кровоток в перитубулярном пространстве – нарушается работа противоточно-поворотной системы петли Генле.

Следствие – уменьшение пассивной реабсорбции натрия и хлора в восходящей части петли Генле. Попав в нефрон, препараты плохо реабсорбируются.

Их концентрация и осмотическое давление мочи в канальцах возрастают по мере продвижения в дистальном направлении.

Это нарушает концентрационную функцию нефрона, задерживает реабсорбцию воды и ионов натрия. В результате увеличивается их выведение.

(жидкость по осмотическому градиенту переходит в просвет сосудов).

Диуретическое действие является результатом уменьшения реабсорбции воды вследствие повышения осмотического давления в просвете почечных канальцев.

Возрастание ОЦК вызывает усиление выработки натрийуретического фактора специальными клетками правого предсердия и печенью.

Нарушается реабсорбция натрия в проксимальных канальцах и уменьшается секреция альдостерона.

Извлечение избыточной жидкости из мозга возникает в связи с разностью осмотического давления в плазме крови и в тканевой жидкости, поддерживаемой гематоэнцефалическим.

Снижение парциального давления кислорода в артериальной крови Напомним, что снижение парциального давления кислорода в артериальной крови ниже 8 кПа

увеличивает церебральный кровоток в 6 раз, но при этом еще сохраняется ауторегуляция. Повышение осмотического давления Повышение осмотического давления в плазме крови способствует извлечению жидкости и из других

тканей, например из легких. Поэтому маннит используют при отеке. Маннит (Осложнения)

При назначении маннита могут возникать осложнения: резкое снижение массы тела, рвота, эксикоз.

Изменение кислотно-основного состояния в крови Не меняется.

Основные эффекты

1. Увеличение диуреза.

2. Повышение артериального давления (из-за возросшего объёма циркулирующей крови). Применение Препараты вводят внутривенно струйно медленно (не капельно).

1. При угрозе или возникновении острого отёка мозга.

Снижают внутричерепное давление, уменьшают отек-набухание нейронов.

Но если отёк мозга является следствием травмы черепа, воспаления ткани или оболочек мозга, препараты не применяют, т.к. из-за нарушенной функции ГЭБ не создаётся разница осмотического давления в крови и цереброспинальной жидкости.

При травматическом отеке мозга, проникая через ГЭБ, привлекают за собой воду.

2. Токсический отёк лёгких после воздействия бензина, керосина, скипидара, формалина.

9

Если причиной отёка лёгких явилась сердечная недостаточность, применять нельзя, т. к. увеличивают нагрузку на сердце ,привлекая жидкость из тканей в кровеносное русл,.

3.Отёк гортани.

4.Глаукома во время криза или предоперационной подготовки.

5.Острые отравления лекарственными веществами, ядами. Барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, борной кислотой.

Ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (уксусной или щавелевой кислотами, антифризами) При переливании несовместимой крови.

Маннитол подщелачивает мочу, что приводит диссоциации многих веществ, а также к предупреждению выпадения в осадок белков, гемоглобина (снижается опасность закупорки почечных канальцев и развития анурии).

6.Шок, ожог, сепсис, перитонит, остеомиелит.

Улучшают выведение токсических веществ, способствуют повышению сниженного АД. При этих состояниях развивается острый некроз почечных канальцев.

Препараты улучшают кровоснабжение почек и фильтрацию, снижают концентрацию нефротоксинов в первичной моче, противодействуют набуханию нефроцитов.

7. Профилактика ишемии почек при операциях с искусственным кровообращением.

Нельзя применять при отравлениях, если возникает кардиотоксический эффект.

Увеличивают ОЦК, венозное и артериальное давление, давление в малом круге кровообращения и вследствие этого – преднагрузку и постнагрузку на сердце.

Препараты назначают в высоких дозах.

Побочные эффекты

1.При попадании под кожу – болезненные кровоизлияния и некроз тканей (мочевина).

2.Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ и билирубина, что может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний.

3.Эффект рикошета и повышение уровня остаточного азота в крови при применении мочевины.

Сравнительная характеристика

Маннитол (внутривенно) - дегидратирующий и диуретический эффекты. В основе обоих эффектов – осмотическая активность маннитола.

В дозе 0,5 — 2,0 на 1 кг (в зависимости от возраста) в концентрированных растворах (10 — 20%) внутривенно. Дегидратирующее действие возникает вследствие повышения осмотического давления плазмы крови Не повышает остаточного азота в крови.

Маннитол вызывает противопоказан при сердечной недостаточности.

Мочевина лучше проникает в ткани, в том числе в мозг, вследствие чего может вызвать кратковременную

вторичную гидратацию мозга и повышать внутричерепное давление через 5-6 часов после внутривенного введения.

Препараты вводят внутривенно струйно медленно, но не капельно. Мочевина и сорбит довольно быстро поступают в клетки.

Мочевина очень медленно там биотрансформируется, повышает осмотическое давление в тканях и этим привлекает жидкость из кровеносного русла (эффект рикошета).