Клінічна фармакологія Яблучанський

–ретельне виконання передбачених протоколом робочих процедур, збір і зберігання необхідних даних;

–інформування медичного персоналу про вимоги протоколу, контроль виконання робочих процедур;

–сповіщення державних органів про виникнення у пацієнтів, які беруть участь у дослідженні, важких несприятливих явищ;

–представлення спостерігачеві організатора дослідження і державним органам документації, що відображає виконання вимог протоколу;

–забезпечення архівації документації.

Протокол клінічного випробування містить наукове обґрунтування мети, опис процедур і послідовності дій. Він є нормативним документом, положення якого обов’язкові до виконання. Точне проходження протоколу забезпечує відтворюваність результатів, можливість біометричного контролю, обґрунтування критеріїв включення і виключення суб’єктів дослідження, дотримання етичних норм, своєчасне виявлення небажаних явищ і дотримання запобіжних засобів, можливості коректної статистичної обробки даних і об’єктивної оцінки результатів (GCP).

Протокол, карти індивідуального спостереження пацієнта, який бере участь у дослідженні, договір між дослідником і організатором (спонсором) клінічного випробування повинні зберігатися спонсором не менше 15 років. Первинні клінічні дані повинні зберігатися дослідником не менше 15 років.

Завершальний звіт дослідника зберігається державним органом не менше 5 років після припинення продажу лікарського засобу на ринку країни.

Всі матеріали дослідження повинні надаватися за вимогою державних органів. Організація дослідження передбачає регулярний контроль за збором даних, вико-

нанням усіх процедур, передбачених протоколом, коректність статистичної обробки даних, достовірність висновків дослідника.

Організатор випробування призначає спостерігача для регулярних відвідин з метою консультацій, контролю за дотриманням етичних норм.

Дослідник зобов’язаний забезпечити доступність для інспекції з боку організатора випробування та державних органів усієї документації, місць дослідження, устаткування і лабораторних служб.

1.7.3.МІСЦЕ ПЛАЦЕБО В КЛІНІЧНИХ ВИПРОБУВАННЯХ

Уклінічних випробуваннях ефективність фармакологічного засобу порівнюють не тільки з відомим лікарським препаратом аналогічної дії, але і плацебо в умовах «засліплення», коли пацієнт і/або лікар і керівник випробування не знають, що конкретно пацієнт отримує.

З використанням плацебо перед лікарем виникають етичні проблеми. Якщо при випробуванні наголошується погіршення стану здоров’я пацієнта і при «розсліпленні»

61

(розкритті, що він отримує, фармакологічний засіб або плацебо) з’ясовується, що це плацебо, пацієнта переводять на стандартне лікування. «Розсліплений» пацієнт зазвичай виводиться з дослідження.

1.7.4. КІНЦЕВІ КРАПКИ В ОЦІНЦІ ЕФЕКТИВНОСТІ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ЗАСОБІВ

Кінцеві крапки ділять на сурогатних і несурогатних.

Під кінцевими несурогатними (клінічними) крапками розуміють показники, що відображають самопочуття, функціональний стан пацієнта.

У якості кінцевих сурогатних (тих, що заміщають) клінічних крапок виступають біологічні маркери, відібрані на основі епідеміологічних, етіологічних, пато-, саногенетичних та інших наукових доказів.

Всі несурогатні крапки за винятком тієї, що виживає, представляють результат певних вимірювань, усі сурогатні крапки, зрештою, ґрунтуються на результатах вимірювань. Відзначимо, що показники тієї, що виживає, носять статистичний, але не індивідуальний характер.

Несурогатні та сурогатні кінцеві крапки відображають результати клінічних впливів за трибальною якісною шкалою: негативний результат, відсутність впливу, позитивний результат. Допускається деталізація кожного результату, як, наприклад, для негативного – ускладнення з їх градацією і смерть.

Безліч кінцевих несурогатних і сурогатних крапок планується так, щоб зрештою була забезпечена можливість комплексної оцінки загального стану здоров’я пацієнта, особливостей патологічного процесу, що протікає у нього, і структурних (функціональних і морфологічних змін), залучених в патологічний процес органів і систем.

Загальна оцінка стану здоров’я пацієнта ґрунтується на даних, які отримуються з використанням великої кількості опитувальників і шкал (опитувальники за якістю життя – загальні і адаптація до конкретних патологічних станів і їх груп, психометричні шкали, ін.).

Для гострих станів кінцевими крапками є одужання, придбання підгострого перебігу, розвиток ускладнень і несприятливий результат, для підгострих – одужання, хронізация, розвиток ускладнень і несприятливий результат, і для хронічних – частота і активність загострень, тривалість ремісій, розвиток ускладнень і несприятливий результат. Ступінь активністі пато-, саногенетичного процесу оцінюється за рівнем значень, швидкості та характеру змін специфічних сурогатних показників (активність ферментів, зміст біологічно активних маркерів, значення показників специфічних функцій, як, наприклад, внутрішньоочний тиск при глаукомі, зміна розмірів, форми та інших властивостей патологічних змін, що реєструються методами візуалізації, ін.).

Особливості структурних (функціональних і морфологічних змін), залучених у патологічний процес органів і систем, оцінюються через визначення класу

62

функціональних порушень, залучених у патологічний процес органів і систем (дихальна, серцева, мозкова, ниркова, і т. ін. недостатність – за сукупністю специфічних функціональних, лабораторних, біохімічних і інших показників).

Важливе зауваження – немає «золотого стандарту» оцінки клінічного результату, а тому для досягнення якісних результатів оцінки ефективності лікування необхідно формувати повноцінну безліч несурогатних і сурогатних показників, що дають можливість їх оцінки на індивідуальному рівні.

63

1.8. ДЕРЖАВНЕ РЕГУЛЮВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Випробування і клінічне використання лікарських препаратів знаходяться під управлінням Фармакологічного комітету.

Основні функції Фармакологічного комітету:

–оцінка результатів експериментальних випробувань нових фармакологічних засобів з метою визначення можливості і доцільності дозволу їх клінічних випробувань;

–організація і контроль з оцінкою результатів клінічних випробувань і ухваленням рішень на можливість застосування в медичній практиці досліджуваних фармакологічних засобів як діагностичних і лікувальних препаратів;

–оцінка результатів досліджень про можливість та доцільність проведення клінічних випробувань зареєстрованих лікарських препаратів за новими свідченнями;

–перегляд номенклатури з виключенням з Державного реєстру малоефективних

і токсичних лікарських препаратів.

Для ухвалення Фармакологічним комітетом рішення на дозвіл проведення клінічних випробувань нових фармакологічних засобів подається заявка з пакетом документів і їх зразками у формі, в якій передбачається проводити клінічне випробування:

–нормативно-технічні дані про фармакологічний засіб і його лікарські форми;

–відомості про загальні фармакологічні властивості;

–зведення за наслідками експериментальних досліджень специфічних ефектів;

–відомості про отримані на трьох видах тваринних проб на токсичність;

–відомості про можливу побічну дію і необхідні заходи, що приймаються, у разі їх появи;

–зведення за наслідками вивчення тератогенності, онкогенності, мутагенності і алергічних властивостей.

При ухваленні Фармакологічним комітетом позитивного рішення на дозвіл проведення клінічних випробувань він також визначає необхідну кількість фармакологічного засобу, час на їх проведення та перелік медичних установ, в яких вони проводитимуться.

Фармакологічний комітет рекомендує новий фармакологічний засіб або лікарський препарат за новими свідченнями тільки у разі підтвердження результатами клінічних випробувань його ефективності, безпеки та переваг перед вже зареєстрованими, і лише після рекомендації вони включаються до Державної фармакопеї. Відповідна стаття у фармакопеї є юридичним документом, який визначає процедуру контролю якості включеного до неї лікарського препарату з ідентифікацією та кількісним визначенням вхідних у нього інгредієнтів. Ці вимоги обов’язкові як для виробників, так і для тих, хто використовує лікарські препарати.

64

Після ухвалення рішення про включення препарату у фармакопею Фармакологічний комітет затверджує інструкцію з його застосування.

Реєстрація прийнятих до медичного застосування за кордоном препаратів іноземних виробників припускає, проте, повторення їх випробувань. Для отримання дозволу на проведення в країні клінічних випробувань лікарського препарату зарубіжний виробник представляє у Фармакологічний комітет пакет документів. Пакет документів включає відомості про фармакологічні властивості та токсичність лікарського препарату, технічну документацію з його складу та контролю якості, результати клінічних випробувань, дані з застосування в медичній практиці, а також зразки і сертифікат про реєстрацію в країні-виробнику.

При позитивному рішенні Фармакологічний комітет інформує фірму про майбутні клінічні випробування та необхідну кількість препарату, організовує проведення випробування, на основі якого ухвалює рішення про доцільність дозволу застосування препарату в медичній практиці і його закупівлі.

Клінічні випробування фармакологічних засобів і лікарських препаратів за новими свідченнями неприпустимі без дозволу Фармакологічного комітету.

У більшості країн впровадження і контроль нових лікарських засобів у медичну практику регламентується державними органами. Так, у США – це Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими речовинами, у Великобританії – Комітет з оцінки безпеки лікарських засобів. Важлива методична роль належить Всесвітній організації охороні здоров’я (ВООЗ), якій, зокрема, в 1974 р. розроблені рекомендації за оцінкою лікарських препаратів для їх застосування у людини.

65

РОЗДІЛ 2

ПРИВАТНА

КЛІНІЧНА

ФАРМАКОЛОГІЯ

66

А: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТРАВНУ СИСТЕМУ ТА МЕТАБОЛІЗМ

А02. АНТАЦИДНІ, ПРОТИВИРАЗКОВІ ТА ВІТРОГІННІ ЗАСОБИ

А02А. АНТАЦИДИ

Історична довідка

Антациди (від грец. anti – «проти», лат. acidus – «кислий») – лужні сполуки, які нейтралізують соляну кислоту шлункового соку. Більше 100 років застосовуються для лікування кислотозалежних захворювань шлунково-кишкового тракту. Тривалий час з метою зміни кислотності шлункового соку в лужний бік застосовували натрію гідрокарбонат (харчову соду).

Класифікації антацидів

АТС класифікація

A: ПРЕПАРАТИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТРАВНИЙ ТРАКТ І ОБМІН РЕЧОВИН A02 Препарати для лікування кислотозалежних захворювань

A02A Антациди

A02AA Препарати магнію A02AB Препарати алюмінію A02AC Препарати кальцію

A02AD Комбінація препаратів алюмінію, кальцію і магнію

A02AF Антациди у поєднанні з вітрогонними препаратами A02AG Антациди у поєднанні зі спазмолітиками

A02AH Антациди у поєднанні з натрію бікарбонатом

A02AX Антациди у поєднанні з іншими препаратами

Класифікація за ступенем всмоктування у шлунково-кишковому тракті

У практичній діяльності має значення класифікація антацидів за ступенем всмоктування у шлунково-кишковому тракті:

–Антациди, що всмоктуються:

натрію гідрокарбонат (харчова сода);

магнію оксид (магнезія палена);

магнію карбонат основний;

кальцію карбонат;

суміш Бурже (натрій сірчанокислий + натрій фосфорнокислий + натрію бікарбонат);

суміш Ренні (кальцію карбонат + магнію карбонат);

суміш Тамс (кальцію карбонат + магнію карбонат).

67

–Антациди, що не всмоктуються:

алюмінію фосфат;

алюмінію гідроксид;

магнію силікат;

магнію гідроксид;

алюмінієво-магнієві антациди;

алюмінієво-магнієві препарати з додаванням інших діючих речовин (анестетиків, антифлатулентів, алгінової кислоти та ін.).

Фармакокінетика

Антациди, що всмоктуються, – швидкорозчинні речовини, які відразу реагують з соляною кислотою в шлунку з утворенням двоокису вуглецю та води. Двоокис вуглецю спричиняє розтягнення шлунка, що провокує гастроезофагеальний рефлюкс і стимулює посилення шлункової секреції. Натрію гідрокарбонат відрізняється від інших антацидів своєю системною дією, бо він абсорбується у кров і впливає на рН організму в цілому. У пацієнтів з нормальною функцією нирок надлишок бікарбонату швидко виводиться, а при порушеній функції – може акумулюватися та спричиняти системний алкалоз.

Більшість антацидів, які застосовуються в клінічній практиці, є такими, що не всмоктуються та не мають системної фармакокінетики.

Фармакодинаміка

Антациди, що всмоктуються, рідко застосовуються в клінічній практиці, що пояснюється великим числом небажаних реакцій. Вони вступають у пряму реакцію нейтралізації з соляною кислотою в шлунку. Ефект від їх застосування швидкий (декілька хвилин), але дуже нетривалий. Це пов’язано з тим, що після прийому антацидів, що всмоктуються, інтрагастральна рН за короткий проміжок часу (15-20 хв) підвищується до 7 і більш, що стимулює вторинну гіперсекрецію соляної кислоти (синдром «рикошету»).

Антациди, що не всмоктуються, позбавлені багатьох недоліків антацидів, що всмоктуються. Основний механізм їх дії пов’язаний з адсорбцією соляної кислоти. Їх ефект розвивається повільніше (протягом 10-30 хв), але продовжується більш тривалий час (до 2,5-3 год). Буферна (нейтралізуюча) ємність антацидів, що не всмоктуються, вища, ніж тих, що всмоктуються. Їх нейтралізуюча активність триває до тих пір, поки рН не перевищить 3,0-4,0 (фізіологічного значення кислотності, при якому здійснюється нормальне травлення і соляна кислота має антимікробні властивості). Антациди, що не всмоктуються, мають і інші сприятливі властивості:

–абсорбують пепсин, внаслідок чого знижується протеолітична активність шлункового соку;

–зв’язують лізолецитин і жовчні кислоти, які мають пошкоджуючу дію на слизову оболонку шлунка;

68

–надають цитопротективну дію за рахунок активації синтезу простагландинів, які у свою чергу стимулюють секрецію бікарбонатів, утворення муцину, покращують мікроциркуляцію;

–мають окутуючу дію, утворюючи захисну плівку на поверхні слизової оболонки шлунка;

–здатні зв’язувати епітеліальний чинник зростання і фіксувати його в області

виразкового дефекту, стимулюючи тим самим клітинну проліферацію, ангіогенез і регенерацію тканин.

Ефективність антацидів оцінюється за їх кислото-нейтралізуючою активністю (КНА), яка визначається кількістю соляної кислоти в мекв, що нейтралізується стандартною дозою антацидів до заданого рН протягом заданого часу (зазвичай до рН 3,5 протягом 15 хв). КНА варіює у широких межах і виявляється неоднаковою у різних антацидів. КНА вважається низькою, якщо вона менше 200 мекв/год, середньою, якщо знаходиться від 200 до 400 мекв/год і високою, якщо більше 400 мекв/год.

Фармакодинамічні властивості антацидів залежать від їх катіонного складу

(табл. 2.1).

Примітка:

«–» ефект відсутній; «+» низька активність; «++» середня активність; «+++» висока активність.

Антациди, що містять катіон алюмінію, володіють найбільшим лікувальним ефектом (добре нейтралізують соляну кислоту, ефективно зв’язують жовчні кислоти, володіють високою цитопротективною здатністю). Проте вони уповільнюють моторику шлунково-кишкового тракту, чим сприяють виникненню закрепу. Солі магнію навпаки володіють незначним послаблюючим ефектом. Застосування комбінованого антациду, що містить алюмінію і магнію гідрооксиди, забезпечує швидше настання терапевтичного ефекту (за рахунок гідрооксиду магнію), збільшення тривалості дії (за рахунок гідроокису алюмінію) і мінімізацію побічних ефектів. Від співвідношення алюміній/магній у комбінованому антацидному засобі залежить вплив препарату на моторику: чим цей коефіцієнт ближче до 1, тим у меншій мірі вірогідна ця дія.

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

Показання до застосування антацидів

У лікуванні кислотозалежних захворювань доведена ефективність належить інгібіторам протонної помпи (ІПП), блокаторам Н2-рецепторів гістаміну (Н2-блокаторам) та

69

ерадикаційній терапії інфекції Helicobacter pylori (Hp). У зв’язку з цим антациди більше розглядаються як додаткова терапія. Швидкий симптоматичний ефект, зручна форма випуску (суспензії, жувальні таблетки), приємні органолептичні властивості, висока безпека роблять їх препаратами, які часто використовують для самолікування.

1. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ)

Антациди нейтралізують соляну кислоту, інактивують пепсин, абсорбують жовчні кислоти, стимулюють синтез бікарбонатів, сприяють підвищенню тонусу нижнього стравохідного сфінктера, таким чином впливають на більшість ланок у патогенезі ГЕРХ. Поряд з цим антациди також володіють цитопротективною дією на слизові оболонки стравоходу та шлунка, що дозволяє швидше досягти позитивної клінікоендоскопічної динаміки.

При неерозивній формі ГЕРХ (НЕРХ) антациди можуть застосовуватися у вигляді монотерапії. У разі неефективності монотерапії (збереження печії), а також при ерозивній формі ГЕРХ антациди призначають як додатковий засіб до основного базового курсу ІПП.

Краще використовувати рідкі форми комбінованих антацидів, що не всмоктуються: антацид, що містить фосфат алюмінію, а також гель пектину і агар-агару; алюмінієво-магнієві антациди; алюмінієво-магнієві антациди у поєднанні з алгіновою кислотою (отримують з морських водоростей). Алгінова кислота утворює гелеподібний пінистий бар’єр у кардіальному відділі шлунка, який при епізоді рефлюксу першим потрапляє у стравохід і перешкоджає агресивній дії шлункового соку. Крім того алгінова кислота збільшує час перебування антацидів у стравоході та шлунку, пролонгуючи тим самим їх цитопротективну дію на слизову оболонку.

2. Виразкова хвороба (ВХ) шлунка та дванадцятипалої кишки

При ВХ шлунка та дванадцятипалої кишки антациди застосовуються для купірування вираженого больового синдрому в період скринінгової фази і в першу добу прийому ІПП до настання блокади кислотної продукції (відбувається через 1-3 доби).

При ВХ, що не асоціюється з Нp, антациди призначаються в комбінації з ІПП (при виразках, що довго не загоюються, для посилення цитопротективного ефекту).

При ВХ, що асоціюється з Нp, після ерадикаційної терапії антациди (у комбінації з ІПП) показані у випадках виразок, що важко рубцюються (феномен фіксації чинників зростання), або при збереженні диспепсичних явищ. Прийом антацидів під час ерадикаційної терапії небажаний через можливе зниження її ефективності.

Антациди є препаратами вибору при протипоказаннях до прийому антисекреторних засобів, побічних ефектах від ІПП та Н2-блокаторів. Також рекомендуються при застосуванні Н2-блокаторів та їх відміни для купірування явища «рикошету». Тривалий підтримуючий прийом антацидів ефективний як протирецидивна терапія.

3. Гострий гастрит / гастродуоденіт

Антациди використовуються як додаток до терапії ІПП, Н2-блокаторами у лікуванні гострого гастриту, гастродуоденіту, особливо з вираженим больовим і диспепсичним синдромами.

70