Клінічна фармакологія Яблучанський

існуючий клінічний досвід застосування у педіатрії, що не підтвердив ризик пошкодження кістково-суглобової системи. Допускається призначення дітям лише за життєвими показниками (загострення інфекції при муковісцидозі; важкі інфекції різної локалізації, викликані полірезистентними штамами бактерій; інфекції при нейтропенії).

Геріатрія. У літніх людей збільшується ризик розриву сухожиль при застосуванні фторхінолонів, особливо у поєднанні з глюкокортикоїдами.

Захворювання ЦНС. Хінолони збуджують ЦНС і їх не рекомендують застосовувати пацієнтам із судомним синдромом в анамнезі. Ризик розвитку судом підвищується у хворих із порушеннями мозкового кровообігу, епілепсією і паркінсонізмом. При використанні налідіксової кислоти можливе підвищення внутрішньочерепного тиску.

Порушення функції нирок і печінки. Хінолони I покоління не можна застосовувати при нирковій і печінковій недостатності, оскільки унаслідок кумуляції препаратів та їх метаболітів підвищується ризик токсичних ефектів. Дози фторхінолонів при важкій нирковій недостатності підлягають корекції.

Гостра порфірія. Хінолони не слід застосовувати пацієнтам із гострою порфірією, оскільки у експериментальних умовах вони надають порфіриногенного ефекту.

Лікарські взаємодії

При одночасному застосуванні з антацидами та іншими препаратами, що містять іони магнію, цинку, заліза, вісмуту, може знижуватися біодоступність хінолонів унаслідок утворення хелатних комплексів, що не всмоктуються.

Піпемідова кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин і пефлоксацин можуть уповільнювати елімінацію метилксантинів (теофілін, кофеїн) і підвищувати ризик їх токсичних ефектів.

Ризик нейротоксичних ефектів хінолонів підвищується при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП), похідними нітроімідазола і метилксантинами.

Хінолони проявляють антагонізм із похідними нітрофурана, тому слід уникати комбінацій з цими препаратами.

Хінолони I покоління, ципрофлоксацин і норфлоксацин можуть порушувати метаболізм непрямих антикоагулянтів у печінці, що призводить до збільшення протромбінового часу і ризику кровотеч. При одночасному застосуванні може знадобитися корекція дози антикоагулянту.

Слід з обережністю призначати фторхінолони одночасно з препаратами, що подовжують інтервал QT, оскільки збільшується ризик розвитку серцевих аритмій.

При одночасному застосуванні з глюкокортикоїдами підвищується ризик розриву сухожиль, особливо у літніх людей.

При використанні ципрофлоксацина, норфлоксацина і пефлоксацина спільно з препаратами, які збільшують лужність сечі (інгібітори карбоангідрази, цитрати, натрію бікарбонат), збільшується ризик кристалоурії і нефротоксичних ефектів.

361

При одночасному застосуванні з азлоциліном і циметидином у зв’язку з пониженням канальцевої секреції уповільнюється елімінація фторхінолонів і підвищуються їх концентрації у крові.

Тести для контролю

1.Лікар-інтерн призначив хворому на ентероколіт одночасно прийом фторхінолону (ципрофлоксацину) та огортаючого (сукральфату). Зав. відділенням вважає це помилкою. Це так, тому що внаслідок сполучення цих ліків:

A.Посилюється токсичність фторхінолонів.

B.Фторхінолони посилюють свої алергічні прояви.

C.Значно зменшується всмоктування фторхінолонів.

D.Підвищується ризик розвитку ниркової недостатності.

E.Посилюється здатність сукральфату викликати запор.

2.Хвора 32 років поступила зі скаргами на озноб, підвищення температури до 38,0 С, болі

в поперековій ділянці, часте сечовиділення. В аналізі сечі лейкоцитів 18-20 у п/зору, еритроцити 3-4 у п/зору, білок 0,52 г/л; бактерії 106 у 1 мл. Найбільш доцільно призначити хворій:

A.Оксацилін.

B.Пеніцилін.

C.Стрептоміцин.

D.Норфлоксацин.

E.Сульфадимезин.

3.При якому з наведених станів не використовують фторхінолони?

A.Сифіліс.

B.Інфекції органів малого тазу.

C.Інфекції сечовивідних шляхів.

D.Простатит.

E.Гонорея.

362

М: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ОПОРНО-РУХОВИЙ АПАРАТ

М01. ПРОТИЗАПАЛЬНІ ТА ПРОТИРЕВМАТИЧНІ ЗАСОБИ

М01А. НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ЗАСОБИ

Історична довідка

Нестероїдні протизапальні засоби (нестероїдні протизапальні препарати, абревіатури – НПЗЗ, НПЗЗ, НСПЗП, NSAID) – група лікарських засобів, які мають знеболюючий, жарознижуючий і протизапальний ефекти, зменшують біль, лихоманку та запалення. Вперше термін запропонував Дж. Фловер, чим підкреслив їх принципові відмінності від глюкокортикоїдів, які мають не тільки протизапальні, але й інші, часом небажані, властивості.

Перший природний аналог НПЗЗ, саліцилат натрію, що міститься в екстракті кори верби, ввійшов до клінічної практики більше 200 років тому (Е. Стоун, 1829 р.) і протягом тривалого часу залишався майже єдиним проти болю та лихоманки. Перший синтетичний НПЗЗ ацетилсаліцилова кислота з’явився на межі XIX-XX століть і протягом 50 років, до відкриття глюкокортикоїдів, також був єдиним засобом, що пригнічує запалення. Не стільки недостатня ефективність, скільки токсичність високих (протизапальних) доз ацетилсаліцилової кислоти стала стимулом для розробки нових, не саліцилатних, НПЗЗ. Перші з них фенілбутазон, а потім індометацин стали широко застосовуватися в клінічній практиці в 50-60-х роках минулого століття. Незабаром з’явилися похідні пропіонової (ібупрофен, кетопрофен), фенілоцтовоої (диклофенак) та енолікової (піроксикам) кислот. З того часу НПЗЗ стійко зайняли своє місце в терапії захворювань, що проявляються болем або запаленням.

Класифікації НПЗЗ

АТС класифікація

М: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ОПОРНО-РУХОВИЙ АПАРАТ М01 Протизапальні та протиревматичні засоби М01А Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби

М01АА Бутілпіразолідини М01АВ Похідні оцетової кислоти та споріднені з’єднання

М01АВ01 Індометацин М01АВ05 Диклофенак М01АВ08 Етодолак М01АВ15 Кеторолак

М01АВ55 Диклофенак, комбінації

363

М01АС Оксиками

М01АС01 Піроксикам М01АС02 Теноксикам М01АС06 Мелоксикам

М01АЕ Похідні кислоти пропіона

М01АЕ01 Ібупрофен М01АЕ02 Напроксен М01АЕ03 Кетопрофен

М01АЕ11 Кислота тіапрофенова М01АЕ51 Ібупрофен, комбінації М01AG Фенамати

М01АG01 Кислота мефенамова

M01AH Коксиби

M01AH01 Целекоксиб

М01АХ Інші нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби

М01АХ01 Набуметон М01АХ02 Кислота ніфлумова М01АХ04 Азапропазон М01АХ17 Німесулід M01AX22 Морніфлумат

НПЗЗ класифікують на групи залежно від хімічної структури, вираженості активності та механізму пригнічення активності циклооксигенази (ЦОГ).

Класифікація за хімічною структурою

Класифікація НПЗЗ за хімічною структурою представлена в табл 2.79.

Класифікація за протизапальною активністю

НПЗЗ класифікуються також залежно від ступеня протизапальної активності (табл. 2.80). До першої групи включені препарати з високою протизапальною дією. НПЗЗ другої групи надають слабкого протизапального ефекту і часто позначаються як «ненаркотичні анальгетики» або «анальгетики-антипіретики».

З практичної точки зору важливо, що препарати навіть однієї групи й близькі за хімічною структурою дещо розрізняються як за силою ефекту, так і за частотою розвитку і характеру небажаних реакцій. Клінічна ефективність препарату може залежати від вигляду й особливостей перебігу захворювання, а також індивідуальної реакції пацієнта на нього.

Класифікація за механізмом пригнічення активності циклооксигенази

Класифікація НПЗЗ за механізмом пригнічення активності циклооксигенази представлена в табл 2.81.

Фармакокінетика

Всі НПЗЗ мають ряд загальних хімічних і фармакологічних властивостей. Як слабкі органічні кислоти, вони добре абсорбуються в шлунково-кишковому тракті

364

(ШКТ) та зв’язуються з альбуміном сироватки крові і мають приблизно однаковий об’єм розподілу. Гіпоальбумінемія веде до збільшення сироваткової концентрації вільного препарату та може обумовлювати збільшення токсичності.

III. Комбіновані препарати: артротек (диклофенак + мізопростол).

365

Таблиця 2.80

Тривалість напівжиття НПЗЗ варіює у широких межах, тому їх підрозділяють на коротко- (<6 год) та триваложивучі (>6 год). Терапевтична відповідь і розвиток токсичних реакцій залежать від багатьох чинників, зокрема від часу досягнення рівноважного стану препарату в плазмі, та приблизно відповідають 3-5-кратному значенню тривалості напівжиття. Чіткої залежності між періодом напівжиття НПЗЗ у плазмі та його клінічною ефективністю не спостерігається. Це пов’язано з тим, що короткоживучі препарати тривало й у високій концентрації зберігаються в зоні запалення, наприклад, порожнині суглоба. Тому двократний прийом короткоживучих препаратів нерідко такий же ефективний, як і багатократний.

Більшість НПЗЗ добре проникають в синовіальну рідину суглобів. Метаболізуються НПЗЗ в печінці, виділяються через нирки.

366

Таблиця 2.81

Класифікація за механізмом пригнічення активності циклооксигенази

Фармакодинаміка

Найбільш важливий механізм, що визначає ефективність і токсичність НПЗЗ, пов’язаний з пригніченням активності ЦОГ – ферменту, регулюючого біотрансформацію арахідонової кислоти в простагландині (ПГ), простациклін і тромбоксан, який у свою чергу виходить з фосфоліпідів клітинної стінки за рахунок ферменту фосфоліпази A2. Простогландини є посередниками і регуляторами в розвитку запалення.

Хоча за даними досліджень in vitro НПЗЗ пригнічують синтез ПГ у різному ступені (одні сильно, інші слабко), прямий зв’язок між ступенем пригнічення ПГ, з одного боку, і протизапальною та анальгетичною активністю НПЗЗ, з іншого, не доведений.

Особливо велике значення має характер впливу НПЗЗ на нещодавно відкриті ізоформи ЦОГ – ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (табл. 2.82). За відкриття Джон Вейн згодом отримав Нобелівську премію.

ЦОГ-1 постійно присутня в більшості тканин (хоч і в різній кількості), відноситься до категорії конститутивних (структурних) ферментів, регулюючих фізіологічні ефекти ПГ, ЦОГ-2 у здорових у більшості тканин не виявляється, але її рівень істотно збільшується на тлі розвитку запалення. Проте, в деяких тканинах (мозок, нирки, кістки й, імовірно, в репродуктивній системі в жінок) ЦОГ-2 грає роль структурного ферменту. До характерних особливостей ЦОГ-2 слід віднести те, що її експресія, на відміну від ЦОГ-1, також пригнічується глюкокортикоїдами. Інгібіція ЦОГ-2 розглядається як один з важливих механізмів протизапальної активності НПЗЗ, а ЦОГ-1 розвитку побічних ефектів. Тому ефективність і токсичність стандартних НПЗЗ пов’язують з їх низькою селективністю, тобто здатністю однаковою мірою пригнічувати активність обох ізоформ ЦОГ. Усі ці дані послужили основою для ство-

367

рення нової групи НПЗЗ з позитивними властивостями стандартних НПЗЗ, але менш токсичних. Їх визначають як специфічні інгібітори ЦОГ-2 або препарати, що зберігають ЦОГ-1 (або коксиби).

Останнім часом виявлені додаткові механізми протизапальної та анальгетичної активності НПЗЗ, пов’язані і не пов’язані з інгібіцією ЦОГ. До них відносять пригнічення функції нейтрофілів і взаємодії лейкоцитів з ендотелієм судин, інгібіцію активації чинника транскрипції NF-kВ, що регулюює синтез прозапальних медіаторів, центральні антиноцециптивні або навіть опіоподібні ефекти. Особлива увага привернута до НПЗЗ як регуляторів апоптозу (програмована загибель) клітин. Оскільки ПГ гальмують апоптоз клітин, інгібіція їх синтезу НПЗЗ може сприяти нормалізації їх життєвого циклу в зоні запалення та пригніченню неконтрольованої проліферації пухлинних клітин.

Хоча на рівні популяції всі НПЗЗ в еквівалентних дозах мають схожу ефективність та токсичність, клінічний досвід свідчить про їх істотні відмінності у окремо взятих пацієнтів. У деяких з них один НПЗЗ значно ефективніше пригнічує біль і запалення або, навпаки, частіше викликає токсичні реакції, ніж інший. Причини явища до кінця не з’ясовані. Обговорюється значення індивідуальних особливостей абсорбції, розподілу та метаболізму препаратів, відносне переважання залежних і не залежних від інгібіції ЦОГ механізмів дії.

Останніми роками активно обговорюється кардіоваскулярна безпека специфічних інгібіторів ЦОГ-2 і неселективних НПЗЗ. Її теоретичною базою стала гіпотеза щодо антагоністичної дії на тромбоцитарно-судинний гомеостаз двох продуктів ЦОГ – тромбоксана A2 і простагландина I2 (простацикліна). Специфічні інгібітори ЦОГ-2, зменшуючи продукцію простацикліна без впливу на синтез тромбоксана A2, можуть посилювати ефекти тромбоксана A2, полегшувати взаємодію тромбоцитів і нейтрофілів з судинною стінкою та тим самим сприяти розвитку тромбозів і під-

368

вищувати ризик кардіоваскулярних подій. Проте ні до початку клінічного застосування специфічних інгібіторів ЦОГ-2, ні в даний час теоретичні передумови індукції атеротромботичних ускладнень не виглядали безперечними. По-перше, лише інгібування синтезу простацикліна не приводить до спонтанних тромбозів. По-друге, атеросклероз розглядається як запальне судинне захворювання, яке в зоні атеросклерозної бляшки опосередкує ЦОГ-2. Отже, пригнічення ЦОГ-2 за допомогою НПЗЗ або коксибів може припиняти атерогенез і знижувати ризик кардіоваскулярних подій за рахунок інгібування судинного запалення, поліпшення функції ендотелію і підвищення стабільності бляшки. Яким чином збалансовані ці різноспрямовані процеси в реальності, до цих пір залишається неясним.

Підвищення ризику серцево-судинних тромботичних ускладнень не може розглядатися як властивість усього класу специфічних інгібіторів ЦОГ-2 і між його представниками є істотні відмінності. У індукуванні зазначених ускладнень. Окрім можливого простациклін-тромбоксанового дисбалансу роль має вплив і на інші чинники ризику прогресу атеросклерозу і атеротромбозу, включаючи рівень артеріального тиску (АТ), рівні С-реактівного протеїну та окислених ліпопротеїдів низької щільності, зміну функції ендотелію.

До отримання вичерпних даних про кардіоваскулярну безпеку специфічних інгібіторів ЦОГ-2 і традиційних НПЗЗ при їх призначенні доцільно враховувати ризик розвитку не тільки шлунково-кишкових, але і серцево-судинних ускладнень. Для лікування болю та запалення переважно застосовувати НПЗЗ настільки короткими курсами, наскільки це можливо. В цьому випадку їх вплив на серцево-судинні події незначний.

Основні клінічні ефекти

1.Протизапальний ефект – НПЗЗ пригнічують переважно фазу ексудації. Найбільш ефективні індометацин, диклофенак, фенілбутазон, які діють також на фазу проліферації (зменшуючи синтез колагену і пов’язане з цим склерозування тканин), але слабкіше, ніж на ексудативну фазу. На фазу альтерації НПЗЗ практично не впливають.

За протизапальною активностю всі НПЗЗ поступаються глюкокортикоїдам, що гальмують метаболізм фосфоліпідів і порушують утворення як простагландинів, так і лейкотрієнів одних з найважливіших медіаторів запалення.

2.Анальгезуючий ефект – більшою мірою виявляється при болях слабкої та середньої інтенсивності, які локалізуються в м’язах, суглобах, сухожиллях, нервових стовбурах, а також при головному або зубному болі. При сильних вісцеральних болях більшість НПЗЗ й поступаються препаратам групи морфіну (наркотичним анальгетикам). У той же час, у ряді клінічних досліджень показана достатньо висока анальгетична активність диклофенаку, кеторолаку, кетопрофену, метамізолу, перекоксибу при коліках і післяопераційних болях.

369

Ефективність НПЗЗ при нирковій коліці у пацієнтів на сечокам’яну хворобу пов’язана з гальмуванням продукції ПГ-E2 у нирках, зниженням ниркового кровообігу й утворенням сечі, що веде до зменшення тиску в ниркових мисках і сечоводах вище за місце обструкції і забезпечує тривалий анельгезуючий ефект. Перевагою НПЗЗ перед наркотичними анальгетиками є те, що вони не пригнічують дихальний центр, не викликають ейфорію та лікарську залежність, а при коліках проявляються спазмогенною дією.

3. Жарознижуючий ефект – НПЗЗ діють лише при лихоманці і на нормальну температуру тіла не впливають, чим відрізняються від «гіпотермічних» засобів (хлорпромазин та інші).

4.Антиагрегаційний ефект – в результаті інгібування ЦОГ-1 в тромбоцитах пригнічується синтез ендогенного проагреганта тромбоксана. Найбільш сильною і тривалою антиагрегаційною активністю володіє ацетилсаліцилова кислота, яка необоротно пригнічує здатність тромбоцита до агрегації на всю тривалість його життя (7 днів). Антиагрегаційний ефект інших НПЗЗ слабкіше і є оборотним.

Селективні інгібітори ЦОГ-2 не впливають на агрегацію тромбоцитів.

5.Імуносупресивний ефект – виражений помірно, виявляється при тривалому застосуванні і має «вторинний» характер: знижуючи проникність капілярів, НПЗЗ ускладнюють контакт імунокомпетентних клітин з антигеном і контакт антитіл з субстратом.

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

–Ревматичні захворювання – гостра ревматична лихоманка (ревматизм), ревматоїдний артрит (РА), подагричний і псоріатичний артрити, анкілозуючий спондиліт (хвороба Бехтерева), синдром Рейтера, остеоартроз (ОА).

При РА НПЗЗ надають симптоматичний ефект, не впливаючи на перебіг захворювання. Вони не здатні припинити прогресування процесу, викликати ремісію та попередити розвиток деформації суглобів. У той же час, полегшення, яке НПЗЗ приносять хворим на РА, є настільки суттєвим, що жоден з них не може обійтися без них репаратів. При великих колагенозах (системний червоний вовчак, склеродермія та інші) НПЗЗ часто малоефективні.

–Неревматичні захворювання опорно-рухового апарату – міозит, тендовагі-

ніт, травма (побутова, спортивна). Нерідко при цих станах ефективне застосування місцевих лікарських форм НПЗЗ (мазі, креми, гелі).

–Неврологічні захворювання – невралгія, радикуліт, ішіас, люмбаго.

–Ниркова, печінкова коліки.

–Больовий синдром різної етіології, зокрема, головний (мігрень) і зубний біль, післяопераційні болі.

–Лихоманка (як правило, за температурою тіла вище 38,0°С).

–Профілактика артеріальних тромбозів.

370