16-17-18-19_Uglevody

21

Биохимический механизм эффекта Пастера заключается в конкуренции между

пируватдегидрогеназой, превращающей пируват в ацетил-S-КоА, и лактатдегид-

рогеназой, превращающей пируват в лактат. При отсутствии кислорода внутримитохондриальные процессы дыхания не идут, цикл трикарбоновых кислот тормозится

и накапливающийся ацетил-S-КоА ингибирует ПВК-дегидрогеназу. В этой ситуации

пировиноградной кислоте не остается ничего иного как превращаться в молочную. При наличии кислорода ингибирование ПВК-дегидрогеназы прекращается и она, об-

ладая большим сродством к пирувату, выигрывает конкуренцию.

Важно то, что пировиноградная кислота является для клетки токсичным

веществом, и клетке необходимо избавиться от нее каким угодно образом. Так как через мембраны она не проходит, то обезвреживание достигается

превращением пирувата 1) в лактат; 2) в ацетил-S-КоА; 3) в аланин (см "Аланинаминотрансфераза"), 4) в оксалоацетат.

Иллюстрацией к сказанному служит отличие изоферментов лактатдегидрогеназ (ЛДГ) друг от друга. Сердечный

изофермент ЛДГ-1 обладает высоким сродством к молочной кислоте и "стре-

мится" поднять концентрацию пирувата с целью его включения в ЦТК и получения энергии для деятельности мио-

карда. Большое количество митохонд-

рий и поступление сюда лактата из других органов обеспечивает работу сердца при аэробных условиях. При нехватке кислорода свойства ЛДГ-1 не из-

менятся, он по-прежнему будет сдвигать реакцию в сторону продукции пиро-

виноградной кислоты. Изофермент скелетной мышцы ЛДГ-5 обладает высоким сродством к пирувату, при отсутствии кислорода в клетке быстро и эффективно превращает его в лактат, легко проникающий сквозь мембраны. Таким образом, в анаэробных условиях сильнее будет страдать сердечная мышца, что, собственно говоря, и наблюдается в медицинской практике.

ЧЕЛНОЧНЫЕ СИСТЕМЫ

Челночные системы –

механизм доставки обра-

зованных в гликолизе ио-

нов Н+ (в составе НАДН)

из цитозоля в митохондрию.

Так как сама молекула

НАДН через мембрану не проходит, природа поза-

ботилась о том, чтобы

создать системы, прини-

мающие этот водород в цитоплазме и отдающие его в матриксе митохондрий.

22

Определены две основные челночные системы – глицеролфосфатная и малат-

аспартатная.

Глицеролфосфатный челнок активен в печени и в быстрых мышечных волокнах. Его ключевыми ферментами являются изоферменты глицерол-3-фосфат-

дегидрогеназы, цитоплазматический и митохондриальный. Они отличаются своими

коферментами: у цитоплазматической формы – НАД, у митохондриальной – ФАД. Метаболиты гликолиза – диоксиацетонфосфат и НАДН образуют глицерол-3-

фосфат, поступающий в матрикс митохондрий, где он окисляется с образованием

ФАДН2. Далее ФАДН2 направляется в дыхательную цепь и используется для получения энергии.

Малат-аспартатный челнок более сложен: постоянно идущие в цитоплазме ре-

акции трансаминирования аспартата поставляют оксалоацетат, который под действием цитозольного пула малатдегидрогеназы восстанавливается до яблочной ки-

слоты. Последняя антипортом с α-кетоглутаратом проникает в митохондрии и, явля-

ясь метаболитом ЦТК, окисляется в оксалоацетат с образованием НАДН. Так как

мембрана митохондрий непроницаема для оксалоацетата, то он аминируется до ас-

парагиновой кислоты, которая в обмен на глутамат выходит в цитозоль.

ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ

Глюконеогенез – это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов: лактата, пирувата. глицерола, метаболитов цикла Кребса, аминокислот. Все аминокислоты,

кроме кетогенных лейцина и лизина, способны участвовать в синтезе глюкозы. Неко-

торые из них – глюкогенные – полностью включаются в молекулу глюкозы, некоторые – смешанные – частично.

23

Ворганизме всегда существует потребность в глюкозе:

•для эритроцитов глюкоза является единственным источником энергии,

•нервная ткань потребляет 120 г глюкозы в сутки, притом эта величина не зависит от интенсивности ее работы. Только в экстремальных ситуациях (дли-

тельное голодание) она способна получать энергию из неуглеводных источ-

ников,

•глюкоза играет весомую роль для поддержания необходимых концентраций

метаболитов цикла трикарбоновых кислот (в первую очередь оксалоацета-

та).

Таким образом, при определенных ситуациях – при низком содержании углево-

дов в пище, голодании, длительной физической работе – организм должен иметь

возможность получить глюкозу. Это достигается процессом глюконеогенеза. Кроме получения глюкозы, глюконеогенез обеспечивает и уборку "шлаков" – лак-

тата, образованного при мышечной работе и в эритроцитах, и глицерола, являюще-

гося продуктом липолиза в жировой ткани.

Глюконеогенез лишь отчасти повторяет реакции окисления глюкозы. Как указы-

валось ранее, в гликолизе существуют три необратимые стадии: пируваткиназная

(десятая), фосфофруктокиназная (третья) и гексокиназная (первая). На этих стадиях существуют энергетические барьеры, которые обходятся с помощью специальных реакций.

Обход десятой реакции гликолиза

На этом этапе глюконеогенеза работают два основных фермента – в митохонд-

риях пируваткарбоксилаза и в цитозоле фосфоенолпируват-карбоксикиназа.

Пируваткарбоксилаза превращает пировиноградную кислоту в оксалоацетат. Необ-

ходимо отметить, что эта реакция идет в клетке постоянно, являясь анаплеротиче-

ской (пополняюшей) реакцией ЦТК. Далее оксалоацетат должен попасть в цитозоль

и превратиться в фосфоенолпируват. Однако дело осложняется непроницаемостью мембраны для оксалоацетата. Зато через мембрану может пройти малат, предшественник оксалоацетата по ЦТК. Так как в условиях недостаточности глюкозы в клетке активируется липолиз и окисление жирных кислот, то повышается количество НАДН в митохондриях. Этот избыток позволяет повернуть малатдегидрогеназную реакцию ЦТК вспять. Малат накапливается, выходит в цитозоль и здесь превращается в оксалоацетат.

24

В цитоплазме фосфоенолпируват-карбоксикиназа

осуществляет превращение оксалоацетата в фосфоенол-

пируват, для реакции требуется энергия ГТФ. От молекулы отщепляется тот же углерод, что и присоединяется.

Обход третьей реакции гликолиза

Второе препятствие на пути синтеза глюкозы – фос-

фофруктокиназная реакция – преодолевается с помощью

фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы. Этот фермент есть в почках, печени, поперечно-полосатых мышцах. Таким

образом, эти ткани способны синтезировать фруктозо-6-

фосфат и глюкозо-6-фосфат.

Обход первой реакции гликолиза

Последняя реакция катализируется глюкозо-6-

фосфатазой. Она имеется только в печени и почках, следовательно, только эти ткани могут продуцировать сво-

бодную глюкозу.

ГЛЮКОЗО- ЛАКТАТНЫЙ И ГЛЮКОЗО- АЛАНИНОВЫЙ ЦИКЛЫ

Глюкозо-лактатный цикл (цикл Кори) – это связь глюконеогенеза в печени и об-

разования лактата эритроцитах или мышцах из глюкозы. В эритроцитах молочная

кислота образуется

непрерывно, так как для них анаэробный

гликолиз является

единственным способом образования энер-

гии. В скелетных мышцах накопление лактата является следствием гликолиза при очень интенсивной, максимальной мощно-

25

сти, работе, и чем более такая работа интенсивна, тем менее продолжительна По-

сле нагрузки (во время восстановления) лактат удаляется из мышцы довольно бы-

стро – всего за 0,5-1,5 часа.

Дополнение

Следует отметить, что если продолжи-

тельность нагрузки мала (до 10 секунд),

то количество АТФ пополняется преимущественно в

креатинфосфокиназной реакции. В

таком режиме к примеру работают мышцы у ттанги-

стов, прыгунов как в длину, так и в высо-

ту, метателей молота, копья и т.п..

Если нагрузка не более 90 секунд – АТФ синтезируется в основном в реакциях анаэробного глико-

лиза. В спорте это бегуны-спринтеры на 100-500 м, спортсмены силовых видов (борцы, тяжелоатлеты, бодибилдеры). Если напряжение мышцы длится

более двух минут – развивается аэробное окисление глюкозы в реакциях ЦТК

и дыхательной цепи.

Но, хотя мы и говорим об аэробном окислении глюкозы, необходимо знать и помнить, что лактат образуется в мышце всегда: и при анаэробной, и при аэробной работе, однако в разных количествах.

Образовавшийся лактат может утилизоваться только одним способом – превра-

титься в пировиноградную кислоту. Но, как уже указывалось, пируват токсичен для

клеток и должен быть как можно быстрее утилизован. Сама мышца ни при работе, ни во время отдыха не занимается превращением лактата в пируват из-за наличия

специфического изофермента ЛДГ-5.

Если молочная кислота поступила в миокардиоциты, она быстро превращается в пируват, далее в ацетил-S-КоА и вовлекается в полное окисление до

СОB2B и НB2BО.

Большая часть лактата захватывается гепатоцитами, окисляется в пировино-

градную кислоту и вступает на путь глюконеогенеза.

Целью глюкозо-аланинового цикла также является уборка пирувата, но, кроме

этого решается еще одна немаловажная задача – уборка лишнего азота из мышцы.

При мышечной работе и в покое в миоците распадаются белки и образуемые аминокислоты рансаминируются с α-кетоглутаратом. Полученный глутамат взаимодейст-

вует с пируватом. Образующийся аланин является транспортной формой и пирувата

и азота из мышцы в печень. В гепатоците идет обратная реакция трансаминирования, аминогруппа передается на синтез мочевины, пируват используется для синтеза глюкозы

Глюкоза, образованная в печени из лактата или аланина, возвращается обратно в мышцы, восстанавливая во время отдыха запасы гликогена.

26

Кроме мышечной работы, глюкозо-аланиновый цикл активируется во время го-

лодания, когда мышечные белки распадаются и многие аминокислоты используются

вкачестве источника энергии, а их азот необходимо доставить в печень.

РЕГУЛЯЦИЯ ГЛИКОЛИЗА И ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА

27

МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА

СПИРТОВОЕ БРОЖЕНИЕ

Образование этилового спирта из глюкозы происходит в дрожжах и некоторых видах плесневых грибков. Суммарное

уравнение реакции:

C6H5О10 → 2 CО2 + 2 С2Н5ОН

До стадии образования пирувата реакции спиртового броже-

ния совпадают с реакциями гликолиза, отличия заключаются

только в дальнейшем превращении пировиноградной кислоты. Цель этих превращений – удалить пируват из клетки и окислить

НАДН, который образовался в 6-й реакции.

ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ ЭТАНОЛА

Метаболизм поступающего этанола в организме происходит

в печени двумя путями. Первый путь заключается в окислении

спирта до уксусной кислоты, которая в виде ацетил-S-КоА посту-

пает в ЦТК. Через этот путь проходит от 70% до 90% всего этанола. Оставшаяся часть окисляется в микросомах алкогольоксидазой. При регулярном поступлении этанола доля микросомального окисления возрастает, количество молекул алкогольоксидазы увеличивается.

Так как при обезвреживании этанола образуется большое количество НАДН, в клетках печени активируется реакция превращения пирувата в лактат. Это приводит к гипогликемии, так как пировиноградная кислота является субстратом глюконеогенеза. Свободное проникновение молочной кислоты в кровь обуславливает лакта-

цидемию.

Если запасы гликогена в печени изначально невелики (голодание, недоедание, астеническое телосложение) или израсходованы (после физической работы), то при приеме алкоголя натощак гипогликемия наступает быстрее и может

быть причиной потери сознания. К этому стоит добавить сильный диурети-

ческий эффект этанола, ведущий к быстрому обезвоживанию организма и снижению кровоснабжения головного мозга со всеми вытекающими последствиями.

Этанол является энергетически ценным соединением: при метаболизме 125 г этанола количество образующегося НАДН такое же, как при окислении 500 г глюко-

зы. При полноценном питании и частом потреблении этилового спирта, например, в виде пива, "этанольный" ацетил-S-КоА не столько сгорает в ЦТК, сколько использу-

ется для синтеза холестерина и нейтральных жиров, то есть происходит переход

энергии этанола в запасную форму, что приводит к пивному ожирению и повышает риск атеросклероза.

28

ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ШУНТ

Пентозофосфатный путь окисления глюкозы не связан с образованием энергии.

Значение ПФП:

1.Образование НАДФН

•для синтеза жирных кислот,

•холестерина и других стероидов,

•для синтеза глутаминовой кислоты из α-кетоглутаровой кислоты (реак-

ция восстановительного аминирования).

•для систем защиты клетки от свободно-радикального окисления (антиоксидантная защита).

29

2. Образование рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых ки-

слот.

Наиболее активно реакции ПФП идут в цитозоле клеток печени, жировой ткани, эритроцитах, коре надпочечников, молочной железе при лактации, менее интенсив-

но в скелетных мышцах.

Пентозофосфатный путь включает два этапа – окислительный и неокислительный.

На первом, окислительном, этапе глюкозо-6-фосфат в трех реакциях превра-

щается в рибулозо-5-фосфат, реакции сопровождаются восстановлением двух молекул НАДФ до НАДФН.

Второй этап – этап структурных перестроек, благодаря которым пентозы воз-

вращаются в фонд гексоз. В этих реакциях рибулозо-5-фосфат может изомеризоваться до рибозо-5-фосфата и ксилулозо-5-фосфата. Далее под влиянием фермен-

тов транскетолазы и трансальдолазы происходят структурные перестройки с обра-

зованием иных моносахаридов. При реализации всех реакций второго этапа пентозы превращаются во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегидфосфат. Из глицеральдегид-

3-фосфата при необходиости могут образоваться гексозы.

Связь пентозофосфатного пути и гликолиза

Судьба полученных фруктозо-6-фосфата и глицеральдегидфосфата различна

в зависимости от ситуации и потребностей клетки. Поэтому метаболизм глюкозо-6-фосфата может идти по 4 различным механизмам.

Механизм 1. Потребность в НАДФН и рибозо-5-фосфате сбалансирована

(например, при синтезе дезоксирибонуклеотидов). При таких условиях реак-

30

ции идут обычным порядком – образуется две молекулы NADPH и одна моле-

кула рибозо-5-фосфата из одной молекулы глюкозо-6-фосфата по окислительной ветви пентозофосфатного пути.

Механизм 2. Потребность в рибозо-5-фосфате значительно превышает потребность в НАДФН (например, синтез РНК) Большая часть глюкозо-6- фосфата превращается во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат

по гликолитическому пути. Затем две молекулы фруктозо-6-фосфата и одна молекула глицеральдегид-3-фосфата под действием трансальдолазы и

транскетолазы рекомбинируют в три молекулы рибозо-5-фосфата путем обращения реакции 2 этапа пентозофосфатного пути.

Механизм 3. Потребность в НАДФН значительно превышает потреб-

ность в рибозо-5-фосфате (например, биосинтез холестерола, жирных кислот). В этой ситуации по окислительным реакциям пентозофосфатного

пути образуются НАДФН и рибулозо-5-фосфат. Далее, под действием транскетолазы и трансальдолазы, рибулозо-5-фосфат превращается в пентозо-5- фосфаты, во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат. В заключение

происходит ресинтез глюкозо-6-фосфата из фруктозо-6-фосфата и глицеральдегидфосфата по пути глюконеогенеза. Подключение новых молекул

глюкозо-6-фосфата позволяет поддерживать стехиометрию процесса.

Механизм 4. Потребность в НАДФН значительно превышает потребность в рибозо-5-фосфате и необходима энергия (например. антиокси-

дантная защита в эритроците). Глюкозо-6-фосфат превращается в рибозо- 5-фосфат и далее во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат, которые (в отличие от механизма 3) вступают на гликолитический путь обмена, а не подвергаются обратному превращению в глюкозо-6-фосфат. Образованный пируват вступает в ЦТК. В результате происходит одновременное генерирование НАДФН и АТФ.

Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Генетическая недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы отмечается примерно с частотой 1:60, то есть на Земле имеется около 100 млн человек с этим заболеванием, которое, к счастью, не всегда проявляется. Следствием ферментного дефекта является снижение синтеза НАДФН в клетке. Особенно существенно это влияет на эритроциты, в которых окислительный этап пентозофосфатного цикла является единственным источником НАДФН.

Из разнообразных функций НАДФН для эритроцитов имеет значение одна – уча-

стие в работе антиоксидантной системы, а именно кооперация с глутатион-

пероксидазой, ферментом, восстанавли-

вающим пероксид водорода до воды. Пероксид водорода в клетке образуется из

свободных кислородных радикалов (актив-

ных форм кислорода), последние являются обычным продуктом деятельности ряда

ферментов, например, цитохромоксидазы.

При употреблении некоторых лекарственных препаратов (сульфаниламиды, (стрептоцид, сульфацил-Na), норсульфазол, парацетамол, аспирин, примахин, метиленовый синий, нафталин) в клетках ак-