16-17-18-19_Uglevody

12

1.Фосфорилаза гликогена – расщепляет α-1-4-гликозидные связи с образова-

нием глюкозо-1-фосфата. Фермент работает до тех пор, пока до точки ветвления

α(1-6) не останется 4 остатка глюкозы.

2.α(1-4)–α(1-6)-глюкантрансфераза, фермент переносящий трисахаридный

фрагмент на другую цепь с образованием новой α-1-4-гликозидной связи. При этом

на прежнем месте остается один остаток глюкозы и «открытая» доступная α-1-6-гликозидная связь.

3.Амило-α-1-6-глюкозидаза, «деветвящий» фермент – гидролизует

α-1-6-гликозидную связь с высвобождением свободной глюкозы. В результате образуется цепь без ветвлений, служащая субстратом для фосфорилазы.

АКТИВАЦИЯ ФОСФОРИЛАЗЫ

Скорость гликогенолиза лимитируется только скоростью работы фосфорилазы гликогена. Ее активность может изменяться трямя способами.

Ковалентная модификация

Происходит фосфорилирование фермента при действии гормонов на клетку

через аденилатциклазный механизм. Он является так называемым каскадным регулированием:

1.Молекула гормона взаимодействуя со своим рецептором, активирует фермент

аденилатциклазу.;

2.Аденилатциклаза превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ) – вторичный

посредник или мессенджер;

3.цАМФ аллостерически активирует фермент протеинкиназу А;

4.Протеинкиназа А фосфорилирует различные внутриклеточные белки. Одним из этих белков является киназа фосфорилазы, которая при фосфорилировании ак-

тивируется;

5.Киназа фосфорилазы фосфорилирует фосфорилазу "b" гликогена, послед-

няя в результате превращается в активную фосфорилазу "а";

6.Активная фосфорилаза " а" гликогена расщепляет α-1-4-гликозидные связи в гликогене с образованием глюкозо-1-фосфата.

14

СИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА

Синтез гликогена начинается с обра-

зования глюкозо-6-фосфата под действием глюкокиназы в печени или других гек-

сокиназ в остальных тканях. Как уже гово-

рилось, глюкокиназа обладает низким сродством к глюкозе и в гепатоцитах глю-

коза будет задерживаться только при вы-

соких концентрациях ее в клетке. Непосредственно же синтез гликогена

осуществляют следующие ферменты:

1.Фосфоглюкомутаза – превращает глюкозо-6-фофат в глюкозо-1-фофат;

2.Глюкозо-1-фосфат-уридил-трансфе-

раза – фермент, осуществляющий ключевую реакцию синтеза. Необратимость

этой реакции обеспечивается гидролизом

образующегося дифосфата;

3.Гликогенсинтаза – образует α-1-4-гликозидные связи;

4.Амило-α-1.4-α-1,6-гликозил-транс- фераза, гликоген-ветвящий фермент –

переносит фрагмент с минимальной дли-

ной в 6 остатков глюкозы на эту же или

соседнюю цепь с образованием

α-1-6-гликозидной связи.

15

РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ГЛИКОГЕНА

Ферменты метаболизма гликогена активны либо в фосфорилированной, либо в

дефосфорилированной форме:

•фосфорилаза гликогена активируется

после присоединения фосфатной группы

(см выше),

•синтаза гликогена после присоединения

фосфата инактиви-

руется.

Таким образом, осуществ-

ляется реципрокная (взаи-

моисключающая) регуляция:

•при работе клетки

и/или гормональных

влияниях активирует-

ся протеинкиназа и,

как следствие, акти-

вируется фосфори-

лаза гликогена и ин-

гибируется гликоген-

синтаза. Идут реакции катаболизма глю-

козы, и образуется

энергия.

•при отдыхе или в по-

кое работают протеин-фосфатазы, которые освобождают ферменты от фос-

форной кислоты: в результате гликоген-фосфорилаза дефосфорилируется и становится не активной, активируется гликоген-синтаза. Начинается запасание глюкозы в виде гликогена.

16

ГЛИКОГЕНОВЫЕ БОЛЕЗНИ

Это наследственные заболевания, обусловленные недостаточностью каких-либо

ферментов, отвечающих за метаболизм гликогена. Средняя частота встречаемости составляет 1:40000.

Гликогенозы

Ранее гликогенозы классифицировались по номерам, однако в связи с открытием

новых видов этих болезней появилось много разночтений. В настоящее время глико-

генозы делят по патогенетическому признаку на печеночные, мышечные и смешанные формы. Следует отметить, что при гликогенозах количество гликогена не

всегда изменено, изменения могут быть только в структуре его молекулы.

Печеночные гликогенозы

Самый частый гликогеноз I типа или болезнь фон Гирке обусловлен аутосом-

но-рецессивным дефектом глюкозо-6-фосфатазы. Из-за того, что этот фермент есть

только в печени и почках, преимущественно страдают эти органы, и болезнь носит еще одно название – гепаторенальный гликогеноз. Даже у новорожденных детей

наблюдаются гепатомегалия и нефромегалия, обусловленные накоплением гликогена не только в цитоплазме, но и в ядрах клеток. Кроме этого, активируется синтез липидов с возникновением стеатоза печени. Так как фермент необходим для дефосфорилирования глюкозо-6-фосфата с последующим выходом глюкозы в кровь, у больных отмечается гипогликемия, и, как следствие, ацетонемия, метаболический ацидоз, ацетонурия.

Гликогеноз III типа или болезнь Форбса-Кори или лимит-декстриноз – это аутосомнорецессивный дефект амило-α-1-6-глюкозидазы, «деветвящего» фермента, гидролизующего α-1-6-гликозидную связь. Болезнь имеет более доброкачественное течение и частота ее составляет примерно 25% от всех гликогенозов. Для больных характерна гепатомегалия, умеренная задержка физического развития, в подростковом возрасте возможна небольшая миопатия.

Еще два печеночных гликогеноза – гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена),

связанный с дефектом ветвящего фермента и гликогеноз VI типа (болезнь Херса), связанный с дефицитом печеночной фосфорилазы гликогена встречаются довольно редко.

17

Мышечные гликогенозы

Для этой группы гликогенозов характерны изменения ферментов мышечной тка-

ни. Это приводит к нарушению энергообеспечения мышц при физической нагрузке, болям в мышцах, судорогам.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) – отсутствие мышечной фосфорила-

зы. При тяжелой мышечной нагрузке возникают судороги, миоглобинурия, хотя легкая работа не вызывает каких-либо проблем.

Смешанные гликогенозы

Эти заболевания касаются и печени, и мышц, и других органов.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) – поражаются все гликогенсодержащие

клетки из-за отсутствия лизосомальной α-1-4-глюкозидазы. Происходит накопле-

ние гликогена в лизосомах и в цитоплазме. Заболевание составляет почти 10% всех гликогенозов и является наиболее злокачественным. Больные умирают в грудном

возрасте из-за кардиомегалии и .тяжелой сердечной недостаточности.

Агликогенозы

Агликогенозы – состояния, связанные с отсутствием гликогена.

В качестве примера агликогеноза можно привести наследственный аутосомно-

рецессивный дефицит гликоген-синтазы. Симптомами является резкая гипогликемия натощак, особенно утром, появляется рвота, судороги, потеря сознания. В результате гипогликемии наблюдается задержка психомоторного развития, умственная отсталость. Болезнь несмертельна при адекватном лечении (частое кормление), хотя и опасна.

ГЛИКОЛИЗ

Путь, по которому глюкоза окисляется до пировиноградной кислоты для получе-

ния энергии, называется гликолизом. В зависимости от дальнейшей судьбы пирува-

та различают аэробный и анаэробный гликолиз.

Ваэробном процессе пировиноградная кислота превращается в ацетил-S-КоА и

далее сгорает в реакциях тканевого дыхания до СОB2B и НB2BО.

Ванаэробном процессе пировиноградная кислота восстанавливается до молочной кислоты (лактата), поэтому в микробиологии анаэробный гликолиз называют

молочнокислым брожением. Лактат является метаболическим тупиком и далее ни во

что не превращается, единственная возможность утилизовать лактат – это окислить его

обратно в пируват.

Практически все клетки организма способны к анаэробному гликолизу. Для эритроцитов

он является единственным источником энер-

гии. Клетки скелетной мускулатуры за счет бескислородного расщепления глюкозы спо-

собны выполнять мощную, быструю, интенсив-

ную работу, как, например, бег на короткие дистанции, напряжение в силовых видах спор-

та.

Анаэробный гликолиз локализуется в цитозоле и включает 2 этапа из 11 ферментативных реакций.

18

Первый этап – подготовительный, здесь происходит

затрата энергии АТФ, активация глюкозы и образование

из нее триозофосфатов.

Первая реакция гликолиза, строго говоря, к гликоли-

зу не относится. Это гексокиназная реакция о которой

ранее уже говорилось ("Метаболизм гликогена"). Ее роль сводится к превращению глюкозы в реакционно способ-

ное соединение за счет фосфорилирования 6-го, не

включенного в кольцо, атома углерода.

Для печени характерен изофермент гексокиназы –

глюкокиназа. Низкое сродство этого фермента к глюко-

зе обеспечивает ее захват печенью только после приема пищи, когда создается высокая концентрация глюкозы в

крови. При обычных концентрациях глюкозы в крови пе-

чень ее не потребляет и та достается другим тканям. Вторая реакция – реакция изомеризации – необхо-

дима для выведения еще одного атома углерода из

кольца для его последующего фосфорилирования. В ней образуется фруктозо-6-фосфат.

Третья реакция – фосфорилирование фруктозо-6-

фосфата с образованием почти симметричной молекулы фруктозо-1,6-дифосфата.

В четвертой реакции фруктозо1,6-дифосфат разре-

зается пополам с образование двух фосфорилированных триоз-изомеров, альдозы глицеральдегида (ГАФ) и

кетозы диоксиацетона (ДАФ).

Пятая реакция подготовительного этапа – переход глицеральдегидфосфата и диоксиацетонфосфата друг в

друга. Равновесие реакции сдвинуто в пользу диокси-

ацетонфосфата, его доля составляет 97%, доля глицеральдегидфосфата – 3%. Эта реакция, при всей ее про-

стоте, является вершителем судьбы глюкозы:

•при нехватке энергии в клетке и активации окис-

ления глюкозы диоксиацетонфосфат превраща-

ется в глицеральдегидфосфат, который далее окисляется на втором этапе гликолиза;

•при достаточном количестве АТФ, наоборот, глицеральдегидфосфат изомеризуется в диоксиацетонфосфат, и последний

отправляется на синтез жиров (см "Синтез триацилглицеридов").

19

Второй этап гликолиза – это освобождение

энергии, содержащейся в глицеральдегидфосфате,

и запасание ее в форме АТФ.

Шестая реакция гликолиза – окисление глице-

ральдегидфосфата и присоединение к нему фос-

форной кислоты приводит к образованию макроэргического соединения 1.3-дифосфоглицериновой

кислоты.

В седьмой реакции энергия фосфоэфирной связи, заключенная в 1,3-дифосфоглицерате тра-

тится на образование АТФ. Реакция получила до-

полнительное название –реакция субстратного фосфорилирования, что уточняет источник энергии

для получения макроэргической связи в АТФ (суб-

страт) в отличие от окислительного фосфорилирования (электрохимический градиент ионов водоро-

да на мембране митохондрий).

Подобных реакций в клетке всего три – 1) указанная реакция, 2) пируваткиназная реакция, десятая реакция гликолиза (см ниже), 3) тиокиназная

реакция цикла трикарбоновых кислот.

Восьмая реакция – синтезированный в преды-

дущей реакции 3-фосфоглицерат изомеризуется в

2-фосфоглицерат.

Девятая реакция – отрыв молекулы воды от

2-фосфоглицериновой кислоты приводит к образо-

ванию еще одной макроэргической фосфоэфирной связи.

Еще одна реакция субстратного фосфорилирования – десятая реакция гликолиза – заключа-

ется в переносе макроэргического фосфата с фос-

фоенолпирувата на АДФ.

Последняя реакция, одиннадцатая, образование молочной кислоты из пирувата под действием

лактатдегидрогеназы. Важно то, что эта реакция

осуществляется только в анаэробных условиях. Эта реакция необходима клетке, так как НАДН, об-

разующийся в 6-й реакции, в отсутствие кислорода не может поступать и окисляться в митохондриях.

При наличии кислорода пировиноградная ки-

слота превращается в ацетил-S-КоА.

ГЛИКОЛИТИЧЕСКАЯ ОКСИРЕДУКЦИЯ

Процесс циклического восстановления и окис-

ления НАД в реакциях анаэробного гликолиза полу-

чил название гликолитическая оксиредукция.

В анаэробных условиях образуемый в шестой, ГАФ-дегидрогеназной реакции, НАДН используется

в последней реакции для восстановления пирувата до лактата. Образуемый таким образом НАД опять возвращается в шестую реакцию.

20

В аэробных условиях НАДН отдает свои атомы водорода на челночные систе-

мы (см ниже) для их передачи в дыхательную цепь митохондрий.

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ОКИСЛЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ

На подготовительном этапе

на активацию глюкозы затра-

чивается 2 молекулы АТФ, каждая из которых оказывается

на триозе – глицеральдегид-

фосфате и диоксиацетонфосфате. В следующий второй

этап входит только глицераль-

дегидфосфат, но его уже две молекулы, каждая из которых

окисляется до пирувата с об-

разованием 2-х молекул АТФ

вреакциях субстратного фос-

форилирования. Таким обра-

зом, суммируя, получаем, что

на пути от глюкозы до пирувата

вчистом виде образуется 2

молекулы АТФ.

Однако надо иметь в виду

и глицеральдегидфосфат-

дегидрогеназную реакцию, из которой выходит НАДН. Если

условия анаэробные, то он

используется в лактатдегидрогеназной реакции – окисляется

для образования лактата и в

получении АТФ не участвует.

Если же имеется кислород

– НАДН направляется в митохондрию, на процессы окисли-

тельного фосфорилирования, и

там его окисление приносит дивиденды в форме АТФ.

ЭФФЕКТ ПАСТЕРА

Эффект Пастера – это снижение потребления глюкозы и прекращение продукции молочной кислоты клеткой в присутствии кислорода.

Луи Пастер, занимавшийся вопросами виноделия, наблюдал подобный феномен при производстве вина. Забегая вперед, отметим, что спиртовое брожение весьма похоже на гликолиз, только вместо молочной кислоты из пирувата образуется спирт.