© AmericanHeartAssociation,Inc., 2010

Акупунктура в реабилитации после инсульта. Систематический обзор и мета-анализ рандомизированных испытаний

Источник. P. Wu, E. Mills, D. Moher, D. Seely. Stroke: acupuncture in poststroke rehabilitation. A systematic review and meta-analysis of randomized trials. Stroke 2010;41:4:е171–е179

Department of Research & Clinical Epidemiology, the Canadian College of Naturopathic Medicine, Toronto, Canada; London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK; Clinical Epidemiology & Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Canada and Ottawa Methods Centre, Clinical Epidemiology Program, Ottawa Health Research Institute, Ottawa, Canada, and the Department of Epidemiology and Community Medicine, University of Ottawa, Ottawa, Canada.

Адрес для корреспонденции: Dugald Seely, ND, MSc, Department of Research & Clinical Epidemiology, The Canadian College of Naturopathic Medicine, 1255 Sheppard Avenue East, Toronto, Ontario M2K 1E2, Canada. E-mail: dseely@ccnm.edu

Предпосылки и цель исследования. Акупунктура является методом реабилитации после инсульта с незначительным риском и предполагаемой эффективностью. Для всесторонней оценки эффективности акупунктуры в реабилитации после инсульта мы провели систематический обзор и мета-анализ всех рандомизированных клинических испытаний, посвященных изучению эффективности использования акупунктуры в реабилитации после инсульта.Методы. Поиск информации проводили в 7 англоязычных и 2 китайских базах данных за период с момента их создания до сентября 2009 года. В исследование включили данные только рандомизированных клинических испытаний, в которых оценивали клиническую эффективность акупунктуры у взрослых пациентов с инвалидизацией после перенесенного инсульта. Мы извлекли данные о качестве исследований, протоколе исследования и оцениваемых исходах. Суммарное отношение шансов (ОШ) рассчитывали ли на основе объединенных дихотомических результатов. Статистический критерийI²использовали для обнаружения гетерогенности, а для определения специфических ковариат, объясняющих гетерогенность мы провели мета-регрессионный анализ.Результаты. В мета-анализ включили данные из 35 статей, написанных на китайском языке, и из 21 статьи на английском языке. Общее качество исследований было «удовлетворительным», и большинство исследований были небольшими (медианаn=86; диапазон от 16 до 241). В большинстве (80%) исследований были приведены данные о значительной пользе использования акупунктуры, однако существуют доказательства наличия систематической ошибки. Данные 38 исследований можно было использовать для проведения мета-анализа и мета-регрессии, по результатам которых ОШ в экспериментальной группе было лучшим, чем в контрольной (ОШ=4,33, 95% доверительный интервал [ДИ] от 3,09 до 6,08;I²= 72,4%). Рандомизация, способы представления данных, метод контроля, страна проведения исследования и отчетность о рандомизации могут объяснить некоторую гетерогенность, наблюдаемую между исследованиями.Выводы: По результатам рандомизированных клинических исследований акупунктура может быть эффективным методом лечения в реабилитации после инсульта. Низкое качество исследований, а также возможность наличия систематической ошибки в данных не позволяют рекомендовать широкое использование этого метода лечения, и обуславливают необходимость проведения большого прозрачного хорошо организованного рандомизированного клинического испытания в поддержку эффективности акупунктуры и внедрения изменений в клиническую практику.

Ключевые слова: acupuncture (акупунктура), cerebral infarct (инфаркт мозга), cerebrovascular disease (цереброваскулярная болезнь), meta-analysis (мета-анализ), metaregression (метарегрессия), systematic review (систематический обзор), therapy (терапия)

Инсульт является ведущей причиной повышения уровня смертности и инвалидизации во всем мире. Из-за старения населения, изменения качества питания, а также стресса, связанного с работой, заболеваемость инсультом находится на подъеме, а возраст лиц с инсультом становится моложе [1–3]. Согласно последним данным, представленным Американской Ассоциацией Сердца (American Heart Association), ежегодно инсульт впервые развивается у приблизительно 600 000 людей, а повторный инсульт развивается у 185 000 человек [3]. Кроме суммарного показателя смертности, высокая частота развития инвалидности после инсульта (>50%) является тяжелым бременем для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними [3]. В Соединенных Штатах общие затраты на социальное обеспечение и оказание медицинской помощи выросли с $53,6 млрд. в 2004 году [2] до $68,9 млрд. в 2009 году [3].

Акупунктуру (Aк) в традиционной китайской медицине используют более 3000 лет для лечения многих заболеваний, и ее использование в реабилитации после инсульта в Китае основано на большом объеме доклинических и клинических научных исследований [4]. Отсутствие публикаций на английском языке, однако, препятствует серьезному рассмотрению Ак в качестве метода реабилитации после инсульта в западных странах.

Завершилось проведение пяти систематических обзоров, четыре из них были посвящены изучению использования Ак в реабилитации после инсульта [5–8], и один — использованию Ак для реабилитации в остром периоде инсульта [9]. В три обзора [5, 6, 8] включили публикации на английском и китайском языках, а в одном обзоре рассматривали публикации только на китайском языке (мандаринское или кантонское наречия), и он был написан на мандаринском наречии китайского языка [7]. Хотя в 3 обзорах [6–8] установили, что Ак может быть эффективным методом коррекции неврологических нарушений после инсульта, все четыре обзора привели неубедительные данные в связи с широкой гетерогенностью между исходами в испытаниях и высоким риском наличия систематической ошибки. Учитывая, что проведение большинства клинических испытаний завершилось после публикации последнего обзора, наша цель заключалась в разработке нового систематического обзора публикаций, независимо от языка, на котором была написана работа. Отмечая противоречивость ранее полученных результатов, мы также заинтересовались, может ли использование мета-регресии, которую не применяли в других обзорах, объяснить потенциальные факторы, обуславливающие гетерогенность результатов исследований.

МЕТОДЫ

Стратегия поиска, критерии пригодности исследований и извлечение данных

В систематический обзор были включены данные согласно следующим критериям: исследования с участием взрослых пациентов (старше 18 лет) имеющие инвалидность в результате ишемического или геморрагического инсультов. В работах должно было быть отражено, что пациентов распределяли в группу активного лечения с помощью Ак и в группу контроля, в которой проводили псевдоАк или не проводили лечение методом Ак. Любые дополнительные вмешательства должны были быть одинаковыми в обеих группах. Мы исключили исследования, в которых сообщалось только о данных лабораторных анализов, а не о клинической эффективности. Исследования, в которых не проводили независимую сравнительную оценку эффективности Ак, также исключили.

Один из авторов (P. Wu) проводил поиск в следующих английских электронных базах данных: MEDLINE, AMED, Alt Health Watch, CINAHL, Nursing and Allied Health Collection: Basic, and Cochrane Database of Systematic Reviews за период от момента их создания до сентября 2009 года. Кроме того, Ping Wu и Y. H. Liang, свободно говорящие на мандаринском наречии китайского языка, независимо проводили поиск в китайских базах данных CNKI, CBM (за период с 1978 года по сентябрь 2009 года) и W. Fang (за период с 1994 года по сентябрь 2009 года). Для поиска не применяли ограничений относительно языка, на котором была опубликована работа. Стратегия поиска представлена в дополнительном материале, доступном on-lineпо адресуhttp://stroke.ahajournals.org.

Три эксперта (D. Seely, P. Wu и H.L.) оценивали пригодность исследований на основе изучения полного текста работ и независимо извлекали данные с помощью стандартной предварительно разработанной формы. Возникающие разногласия были урегулированы в ходе совещания или третьим экспертом (E. Mills). Если в опубликованной статье отсутствовали необходимые данные, мы пытались получить дополнительную информацию у соответствующих авторов.

Мы извлекали все показатели исходов, включая результаты клинического обследования, оценку двигательной функции, выраженности инвалидизации и любые другие проверенные показатели для оценки инсульта. Мы регистрировали дихотомические данные об эффективности, приведенные в каждом испытании. Кроме того, извлекали данные о формировании выборки, сокрытии порядка отнесения участников испытания к той или иной группе, об ослеплении, о прекращении участия пациентов в испытании, языке, на котором опубликована работа и специфических для Ак критериях STandards for Reporting Interventions in Controlled Trials of Acupuncture (STRICTA) [10] (с учетом обоснования лечения, методов иглоукалывания, режимов лечения, а также единообразия дополнительных вмешательств). Мы извлекали данные от типе инсульта (геморрагический или ишемический), состоянии пациента (острое или не острое), а также длительности вмешательства. Мы также отметили язык, на котором была написана работа, и окружающие условия. Эти критерии не использовали для взвешивания ковариат в мета-анализе, наоборот, их рассматривали в качестве предположительного объяснения гетерогенности исследований.

Статистический анализ

Использование ОШ (отношения шансов) применили для проведения мета-анализа так как пациенты были включены уже с инсультом, а мы рассматривали случаи как уменьшение проявлений заболевания в результате реабилитации. В условиях отсутствия данных о вариантах исходов в любой группе испытания мы использовали метод Холдена и добавляли единицу к каждой группе, как было предложено P.R. Sheehe [11]. Сначала мы обобщили результаты исследований всех вмешательств с применением Ак, провели сравнение с группой контроля с использованием метода случайных эффектовDerSimonian-Laird[12]. Мы рассчитали критерийI²для каждого анализа в качестве показателя доли общей вариации, свойственной гетерогенности между исследованиями [13]. Лесовидный график построили только для первичного анализа, демонстрирующего специфические показатели эффекта каждого исследования с 95% ДИ и итоговый обобщенный показательDerSimonian-Laird. Воронкообразный график демонстрирует результаты теста Эггера с целью выявления возможного наличия систематической ошибки публикации [14]. Мы провели мета-регрессионный анализ с использованием метода неограниченного максимального правдоподобия для изучения, являются ли предикторами гетерогенности предварительные ковариаты в виде страны-источника исследования (Китай или другая страна), проведение электростимуляционной Ак, использование группы контроля с проведением псевдоАк, сообщения о сокрытии порядка отнесения участников испытания к той или иной группе, и рандомизация. Для выполнения всех статистических процедур мы использовали пакет программ Stats Direct and Comprehensive Meta-Analysis (Version 2). Все значения вероятности были двухсторонними, и значения срменее 0,05 считали достоверными.

Результаты

В результате поиска определили 463 названия статей и/или рефератов, из которых 150 были признаны пригодными. Из этого количества 73 работы соответствовали критериям включения. Двадцать три работы с полными текстами в дальнейшем были исключены по одной из 2 причин: (1) не проводилась независимая оценка эффективности Ак, (2) фактически использовали не Ак, а скорее акупунктурные иглы в качестве проводника для электричества на поверхность кожи. Кроме того, после проверки полных текстов 302 статей из базы данных CBM включили еще 6 исследований.

В общей сложности 56 публикаций [15–62,63–70] содержащих независимые данные, соответствовали критериям включения. На рис. 1 подробно представлен процесс поиска литературы. Из 56 окончательно отобранных исследований на китайском языке были опубликованы 35 [17–25, 29, 33–38, 40, 43, 45–47, 49, 52, 53, 55, 56, 58–60, 62, 63, 66–69] работ, а на английском языке — 21 [15, 16, 26–28, 30–32, 39, 41, 42, 44, 48, 50, 51, 54, 57, 61, 64, 65, 70]. Все исследования, опубликованные в китайском языке, были проведены в Китае, в то время как исследования, опубликованные на английском языке, были проведены в Европе (6), США (4), Китае (42), Гонконге (1), и на Тайване (3).

РИСУНОК 1

Характеристики включенных исследований

В 56 рандомизированных клинических испытаний были включены 5650 пациентов, 3156 составили группу лечения и 2494 — контрольную группу. Согласно классификации по типам инсульта, в 4 испытаниях [29, 36, 46, 49] изучали геморрагический инсульт, в 24 [15, 17, 23, 26, 27, 31–35, 40, 41, 43, 44, 47, 53, 55, 56, 62, 65, 66, 68–70] — ишемический инсульт и в 28 [16, 18–20, 22, 24, 25, 28, 30, 37–39, 42, 45, 48, 50–52, 54, 57–61, 63, 64, 67] —геморрагические и ишемические инсульты. Согласно классификации по видам Ак, в 16 исследованиях [15, 17, 20, 26–28, 31–33, 35, 39, 41, 42, 44, 57, 68] использовали электроAк, в 24 исследованиях [18, 20–24, 26, 27, 30–32, 35, 40–42, 44, 50, 57, 59–61, 63, 67, 69] — Ак головы и тела, в 28 [15–17, 25, 28, 29, 33, 34, 38, 39, 43, 45–49, 51–54, 56, 58, 62, 64–66, 68, 70] —Ак только тела и в 4 [19, 36, 37, 55] — Ак только головы. ПсевдоАк использовали в качестве контрольного вмешательства в 7 исследованиях [26, 31, 42, 51, 54, 57, 61] (в одно из исследований [31] также включили вторую группу контроля, в которой не проводили Ак), в остальных 41 исследовании не использовали псевдоАк в качестве контрольного вмешательства. Кинезитерапию и другие реабилитационные мероприятия, традиционное лечение или традиционную китайскую медицину в равной степени использовали в группах вмешательства и контрольных группах (таблица 1). Сорок шесть исследований [15–23, 25, 27–29, 31–36, 38, 39, 41–50, 52, 54–56, 58–62, 64, 66–70] провели с участием пациентов, которым Ак назначали в остром периоде (1 месяц после инсульта). В десяти исследованиях [24, 26, 30, 37, 40, 51, 53, 57, 63, 65] проверили эффективность использования Aк среди инвалидов (через 0,8–24 года после инсульта). Продолжительность вмешательства составляла от 2 до 10 недель (в среднем 4,5 недели; стандартное отклонение [СО]=1,6).

ТАБЛИЦА 1

Испытания были относительно небольшими (медиана n=86; размах от 16 до 241) и 99 из 939 пациентов выбыли из 11 комбинированных исследований [28, 30, 31, 35, 40, 42, 48, 50, 54, 57, 61]. По 4 исследованиям [32, 44, 46, 51] не была представлена никакая информация по этому вопросу, а в остальных 41 исследованиях 100% пациентов завершили курс лечения.

В 39 [15, 17–25, 27, 31–36, 38–40, 42, 43, 45, 48, 49, 53–56, 58–63, 66–69] из 56 исследований содержалась подробная информация, основанная на рекомендациях STRICTA[10]. О подготовке специалистов есть упоминания только в исследованиях, проведенных за пределами континентального Китая. В дополнительной таблице I (см.http://stroke.ahajournals.org) содержится краткая информация о специфике методологии испытаний и исходах в каждом из соответствующих рандомизированных клинических испытаний.

В испытаниях использовали различные показатели исходов для описания двигательных нарушений. В целом, исходы оценивали по шкале двигательных нарушений, обобщенной шкале инсульта и шкале функциональных нарушений. Информация о побочных эффектах была подробно представлена в нескольких исследованиях, но в целом была недостаточной.

Риск систематической ошибки в исследованиях

В целом информация о рандомизации и сокрытии порядка отнесения участников испытания к той или иной группе была недостаточной. Лишь в 14 (25%) исследований [15, 21, 23, 31, 42, 48, 54, 56, 57, 59–62, 64] представили подробный отчет о рандомизации пациентов. Другие исследования не представили подробную информацию о рандомизации, и плохо были описаны исходные сравнения между группами с учетом пола, возраста и тяжести клинического состояния. В общей сложности в 7 (12,5%) исследований [23, 31, 48, 54, 56, 57, 61] была представлена соответствующая информация о сокрытии порядка отнесения участников испытания к той или иной группе. Пациенты были ослеплены в 11% исследованиях (6 исследований [26, 31, 42, 51, 54, 57]), в которых псевдоАк использовали в качестве контрольного вмешательства. Об ослеплении экспертов сообщили всего в 28,6% исследований (16 исследований [15, 21, 23, 26, 30–32, 42, 48, 50, 51, 54, 56, 57, 59, 61]).

Эффективность акупунктуры в реабилитации после инсульта

Положительные результаты были зарегистрированы в 45 [15–22, 24, 25, 27–30, 32– 41, 43–47, 49, 52, 53, 55, 58–60, 62–70] из 56 исследований. В шести исследованиях [26, 48, 50, 51, 57, 61] сообщили о положительных результатах только после проведения анализа по подгруппам. Об отсутствии существенных различий между группой Ак и группой контроля сообщили в 5 исследованиях [23, 31, 42, 54, 56].

В 38 испытаниях [16, 18, 19, 21, 23–25, 31–40, 42, 43, 48, 49, 51, 53–57, 60–70] были представлены количественные данные для проведения мета-анализа, по результатам которого получилось весьма существенное ОШ, демонстрирующее эффективность Ак в реабилитации после инсульта по сравнению с отсутствием Ак (ОШ=4,33, 95% ДИ от 3,09 до 6,08; I²=72,4%; рис. 2). В 35 исследованиях, проведенных в Китае, ОШ составило 4,49 (95% ДИ от 3,16 до 6,39, I²=69,8%), в 3 исследованиях, проведенных за пределами Китая, ОШ составило 3,33 (95% ДИ от 0,75 до 14,88, I²=2,49%). В дополнительной таблице II (см.on-line) приведены обобщенные результаты исходов, определенных в каждом из испытаний. На рис. 3 и дополнительных рис. I и II (см.on-line) представлены воронкообразные графики по данным всех испытаний и испытаний, опубликованных на китайском или английском языках, соответственно. Визуальную асимметрию в дальнейшем проверяли с использованием теста регрессии Эггера (тест Эггера: систематическая ошибка = 1,49 [95% ДИ от 0,334 до 2,64],р=0,013 для всех испытаний; тест Эггера: систематическая ошибка = 0,82 [95% ДИ от 0,19 до 1,82],р=0,106 для испытаний на китайском языке; тест Эггера: систематическая ошибка = 3,30 [95% ДИ от 0,10 до 6,70],р=0,055 для испытаний на английском языке).

РИСУНОК 2

РИСУНОК 3

Мета-регрессию использовали для определения влияния предварительно выбранных ковариат на гетерогенность исследований. В нашем анализе следующие ковариаты способствовали гетерогенности (ОШ и 95% ДИ обозначают влияние на гетерогенность): исследования, проведенные в континентальном Китае (ОШ=0,76, 95% ДИ от 0,54 до 0,99), использование мануальной Ак по сравнению с электрической Ак (ОШ=0,57, 95% ДИ от 0,45 до 0,73), использование псевдоАк в группе контроля (ОШ=0,35, 95% ДИ от 0,30 до 0,41) и рандомизация (ОШ=0,35, 95% ДИ от 0,29 до 0,41). Таким образом, страна происхождения, проведение мануальной Ак и псевдоАк, а также рандомизация могли повлиять на результаты. Мы не обнаружили значимого влияния сокрытия данных о порядке распределения пациентов на группы на гетерогенность.