Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И.Скрябина»

ЛОСЕВА Т.В.

Лекция.

Опухолевый рост.

Москва 2012

План лекции:

1. Определение, терминология, распространенность опухолей.

2. Строение, классификация и номенклатура.

3. Этиология.

4. Патогенез.

5. Атипизм опухолей.

6. Отличия доброкачественных опухолей от злокачественных.

7. Экспериментальная онкология.

8. Изменения в организме способствующие развитию опухолей.

9. Влияние опухоли на организм и роль организма в опухолевом процессе.

10. Список используемой литературы.

Термины: неоплазма(neoplasma) греч.- новообразование, онкос(oncos) греч.-нарост, тумор(tumor)лат.-опухоль, бластома(blastoma)греч.-нарост.

Опухоль- патологическое, не регулируемое организмом разрастание ткани, характеризующееся атипичностью, относительной автономией обмена, особенностями химического состава.

Опухоли встречаются у животных всех видов и классов. Опухолеподобные заболевания описаны у растений- подсолнечника, репы, моркови.

У насекомых наиболее известна меланома. Опухоли встречаются во многих семействах рыб. Спонтанные опухоли различной локализации встречаются у амфибий, рептилий.

Эта древняя болезнь гораздо старше человека. Палеонтологи обнаружили опухолевые изменения в костях динозавра, обитавшего на земле много миллионов лет назад.

В настоящее время изучены многие опухоли сельскохозяйственных животных и птиц. У птиц находят различные формы опухолей, на первом месте по частоте их куры.

У крупного рогатого скота из злокачественных опухолей чаще встречаются саркомы, а также рак в области глаза.

При исследовании опухолей животных в США из 908 опухолей крупного рогатого скота 722 были новообразования в области глаз, из которых 471 отнесены к раку.

Злокачественные опухоли встречаются у овец, коз и свиней.

У лошадей серой масти очень часто регистрируют меланосаркомы, а также остеосаркомы и рак.

У собак описаны почти все виды опухолей, встречающихся у человека. Опухоли костей возникают в 60-70 раз чаще у крупных пород собак, чем у мелких, у самок опухолевые болезни встречаются в 2-2,5 раза чаще за счет преобладания опухолей молочной железы.

Баскаковой Т.В. был проанализирован многолетний материал по неопластическим заболеваниям животных. Из 580 опухолей 382 обнаружены у собак, 55 у крупного и мелкого рогатого скота, 42 у лошадей, 23 у кошек, 78 у кур и других животных

Строение. Классификация и номенклатура.

Опухоль состоит из паренхимы и стромы. Паренхима представляет собой собственную ткань опухоли, составляющую главную её массу и определяющую её рост и характер.

Строма(опорная ткань опухоли) построена из соединительной ткани; в неё проходят сосуды и нервы. Паренхима происходит из материнской нормальной ткани в период образования «зачатка» опухоли. Строма состоит из окружающей зачаток опухоли соединительной ткани, которая в дальнейшем подвергается своеобразным превращениям под влиянием опухолевой паренхимы и составляет с ней единое целое. Сосуды опухоли тонкостенны, чаще лишены мышечной оболочки, имеют извилистый вид, нередко растянуты и переполнены кровью. Отсутствует строгое деление на артерии и вены; последние часто представлены лакунами, стенка которых состоит из эндотелия. Рост сосудов в опухолях иногда не успевает за бурной пролиферацией паренхимы. Из-за недостаточного кровоснабжения в опухолях часто возникают некрозы.

Опухоли делят на доброкачественные и злокачественные.

Номенклатура опухолей определяется их тканевым происхождением: окончание –ома присоединяется к корням слов, обозначающих ту или иную ткань. Например доброкачественная опухоль из железистой ткани называется аденома, из фиброзной – фиброма, из жировой - липома, из хрящевой- хондрома, из мышечной- миома.

При множественных опухолях к названию органа или ткани прибавляют окончание –матоз, например, множественные опухоли из жировой ткани-липоматоз, из соединительной – фиброматоз.

Некоторые опухоли имеют исторические названия. Злокачественная опухоль из эпителиальной ткани- рак (carcinoma, cancer), сходна по строению с раком. Саркома – злокачественная опухоль из мезенхимы(мышц, костей, хрящей, жира и др.) на разрезе серо-розовая, напоминает рыбье мясо (греч. Sarcos –мясо).

В пределах каждой тканевой группы опухоли подразделяются в зависимости от вида клеток и их зрелости.

Опухоли вызывают химические факторы, биологические и физические

Химические факторы.

Уже в 18 веке стало известно, что люди некоторых профессий особенно часто заболевают раком. Первые наблюдения такого рода были сделаны в Англии и относились к трубочистам: рак мошонки, кожи бедер и живота. Эти наблюдения свидетельствовали о канцерогенном действии каменноугольной смолы.

В 1915г. японские ученые Ямачива и Ишикава сообщили о том, что индуцировали небольшие опухоли, нанося на кожу ушей кролика каменноугольную смолу. Наиболее распространенной классификацией химических канцерогенных веществ является разделение разделение их на классы в соответствии с химическим строением:

1. Полициклические ароматические углеводороды и гетероциклические соединения

2. Ароматические азосоединения

3. Нитрозосоединения и нитрамины

4. Металлы, металоиды и неорганические соли

Принято выделять антропогенные канцерогены, появление которых в окружающей среде связано с деятельностью человека, и природные, не связанные с производственной или иной деятельностью человека.

В зависимости от характера действия на организм химические канцерогены делят на следующие группы:

1. Вещества, вызывающие опухоли преимущественно на месте аппликации (бензапирен и др.)

2. Вещества отдаленного действия, индуцирующие опухоли не в месте введения, а избирательно в том или ином органе (бензидин, бутилбутанол, нитрозамин) вызывают опухоли мочевого пузыря. n-диметиламиноазобензол индуцирует опухоли печени у животных

3. Вещества множественного действия, вызывают опухоли различного морфологического строения в разных органах и тканях (2-ацетиламинофлуорен 3, 3-диллорбензидин индуцируют опухоли молочных, сальных желез, печени и др. органов).

Ароматические аминосоединения (2-нафтиламин, бензидин, 4-аминодифенил) вызывают у животных опухоли различной локализации – мочевого пузыря, подкожной клетчатки, печени, кишечника, молочных и сальных желез.

В настоящее время известно более 20 канцерогенов природного происхождения – продуктов жизнедеятельности высших и низших растений-плесневых грибов, например род aspergillus.

Эндогенные канцерогенные вещества могут быть причиной развития некоторых видов злокачественных новообразований в особых условиях внутренней среды, при наличии генетических, гормональных и обменных нарушений. Они могут рассматриваться как эндогенные факторы, реализующие бластомагенный потенциал непосредственно или косвенно. Подтверждение этому явились опыты по индукции опухолей у животных при подкожном введении бензольных экстрактов из ткани печени человека, погибшего от рака желудка

Действие химических канцерогенных веществ.

Все химические канцерогенные соединения обладают рядом общих черт действия независимо от их структуры и физико-химических свойств. Для канцерогенов характерен длительный латентный период действия: истинный, или биологический и клинический латентные периоды. Опухолевая трансформация начинается не сразу после контакта канцерогена с клеткой: в начале канцерогенное вещество подвергается биотрансформации, в результате образуются канцерогенные метаболиты, которые внедряются в клетку, изменяют её генетический аппарат, обусловливая малигнизацию. Биологический латентный период- это время от образования в организме канцерогенного метаболита до начала неконтролируемого роста. Клинический латентный период более длителен и исчисляется от начала контакта с канцерогенным агентом до клинического обнаружения опухоли, причем начало контакта с канцерогеном может быть четко определено, а время клинического обнаружения опухоли- широко варьирует. Длительность латентного периода зависит от канцерогенной активности веществ, интенсивности и продолжительности контакта организма с канцерогенным агентом. Проявление онкогенной активности канцерогена зависит от вида животного, его генетических особенностей, пола, возраста. Канцерогенная активность вещества определяется скоростью и интенсивностью метаболических превращений и количеством конечных канцерогенных метаболитов, а также дозой вводимого канцерогена.

Чем выше разовая доза, тем короче латентный период и тем выше частота возникновения опухолей. Для большинства химических канцерогенов показано, что конечный эффект зависит не столько от разовой, сколько от суммарной дозы.

Фактор молока Биттнера.

Существуют штаммы мышей с высокой заболеваемостью раком молочной железы и штаммы, у которых эта опухоль не встречается.

При скрещивании таких штаммов наблюдаются удивительные вещи: оказывается, имеет значение, кто из родителей принадлежал к опухолевому штамму. У потомства рак молочной железы развивается гораздо чаще, если к опухолевому штамму принадлежала мать. Поскольку этот феномен противоречит законам Менделя, исследователей заинтересовало, не связано ли наследование рака с внехромосомными факторами.

Но в 1936г. Биттнер нашел этому простое объяснение: в материнском молоке имеется фактор, ведущий к развитию рака молочной железы.

Если мышат опухолевого штамма вывести на свет путем кесаревого сечения и дать им «кормилицу» из штамма, устойчивого против опухоли, то рака молочной железы у мышей впоследствии не будет. Они как-бы забывают свою генетическую предрасположенность к раку. Обратный эксперимент был в равной мере успешным: у молодых мышат из штамма, устойчивого против опухоли, развивается рак молочной железы, если им давали «кормилицу» из опухолевого штамма.

Биттнер назвал этот фактор «фактором молока».

Скоро было установлено, что для образования рака молочной железы у этих мышей одного вируса недостаточно. Фактор Биттнера оказался эффективным лишь у некоторых штаммов. Здесь мы наблюдаем значение как генетического предрасположения, так и штамм специфической чувствительности клеток молочной железы. Кроме того, рак молочной железы у мыши может образоваться лишь в том случаи, если животное находится в «благоприятном» гормональном состоянии; если же яичники мыши удалены, то производство женских половых гормонов в значительной мере приостанавливается и рака молочной железы не возникает.

Нельзя также не учитывать возраст мыши: заражение непосредственно после рождения ведет к образованию опухолей у взрослых животных в 100% случаев, но если заражать 20-или 120- дневных мышей, то возникновение опухоли снижается до 60 и даже 10%. Мыши заболевают лишь при «согласовании» всех факторов.

Биологические факторы.

Гипотеза о роли вирусов в этиологии опухолей была высказана Боррелем в 1903г. еще до того как были открыты опухолеродные вирусы. Установив, что некоторые вирусы-возбудители инфекционных болезней – вызывают гиперпластическую реакцию в инфицированных тканях, Боррель предположил, что эта реакция может привести к возникновению опухоли.

И.И. Мечников в 1910г. развил и углубил гипотезу о роли вирусов в этиологии опухолей.

В 1911г. Пейтон Раус впервые перевил спонтанную саркому кур с помощью бесклеточного экстракта цыплятам. Это положило начало изучению так называемых вирусных опухолей и опухолеродных вирусов. В 30-х годах 20 века Р.Е. Шоуп описал своеобразные, передающиеся фильтратами папилломы у диких кроликов в США. Он перевил такие опухоли с помощью бесклеточных экстрактов домашним кроликам, фильтрат втирали в кожу после предварительного повреждения её наждачной бумагой. Первые папилломы появились через неделю.

К началу 60-х годов Л.А. Зильбер окончательно сформулировал вирусогенетическую концепцию развития опухолевого процесса, согласно которой онкогенный вирус, попадая в клетку, внедряет свой генетический материал в состав хромосомы клетки-хозяина, становясь её интегральной частью и тем самым индуцируя трансформацию нормальной клетки в опухолевую. В зависимости от химической природы генетического материала онкогенные вирусы подразделяются на ДНК и РНК – содержащие.

Канцерогенез, индуцируемый ДНК и РНК содержащими вирусами включает следующие основные этапы:

1. Вирус проникает в клетку и закрепляет свой генетический материал в клетке-хозяине путем физической интеграции с клеточной ДНК;

2. Начинается экспрессия специфических генов (онкогенов) в составе интегрированного вирусного генома с образованием мРНК и онкобелков, которые ответственны за превращение нормальной клетки в опухолевую;

3. под влиянием онкобелков клетка утрачивает чувствительность к факторам, регулирующим деление, и по своим фенотипическим признакам (морфологическим, цитогенетическим, биохимическим) становится опухолевой.

Различают 4 группы вирусов:

1. РНК-содержащие вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме. К ним относят вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса, вирус молока, открытый Биттнером и др.

2. hjРНК-содержащие вирусы полиэдральной формы. Вирусы всех групп, содержащих РНК, называют онкорнавирусами или ретровирусами из-за способности передавать информацию в обратном направлении от РНК к ДНК.

3. ДНК-содержащие вирусы полиэдрической формы, они размножаются в ядрах клеток. К ним относят вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека.

4. Крупные ДНК-содержащие вирусы. Они размножаются в цитоплазме, образуя характерные клеточные включения. Сюда относят вирус фибромы Шоупа, вирус Яба, вирус контагиозного моллюска. Все они очень похожи на вирус оспы и вызывают чаще всего доброкачественные опухоли.

Большой интерес представляет вирус полиомы, детально изученный Стюартом и Эдди. Этот вирус содержит 1 молекулу ДНК. Он может вызвать до 27 типов опухолей в различных тканях у 7 видов млекопитающих (мыши, крысы, кролики, хомяки и др.). При введении вируса новорожденным животным заболеваемость достигает 100%. С возрастом чувствительность к вирусу снижается.

Физические факторы.

Среди них наибольшее значение имеют различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, гамма-лучи, элементарные частицы атома-протоны, нейтроны, альфа-, бэтта-частицы и др.), ультрафиолетовое излучение, а также длительное термическое воздействие и механические травмы тканей.

Ещё в средние века среди рудокопов Саксонии и Чехии отмечались случаи загадочной болезни типа «горной чахотки», и только в 1897г. было установлено, что у шахтеров развивается рак легких. В настоящее время считают, что развитие опухолей легких у шахтеров было связано с действием радия и радона. В 1902г. был описан первый случай кожного «рентгеновского» рака у человека, а в 1911г. появилось первое сообщение о лейкозах у рентгенологов. При действии радия возникали саркомы у крыс, морских свинок и кроликов.

Канцерогенное действие УФЛ наблюдали в опыте на животных. Ежедневное 5-часовое пребывание лабораторных крыс на ярком солнце привело через 10 месяцев после этого к развитию у многих животных опухолей кожи.

Механизм действия ионизирующей радиации до конца не изучен, однако, по мнению большинства исследователей, в основе возникновения опухолей лежат повреждение ДНК свободными радикалами и нарушение её репарации.

Патогенез опухолевого роста.

Различают 3 этапа: трансформацию, промоцию, прогрессию.

1. Трансформация. Нормальная клетка приобретает свойства иммортализации («бессмертия»)-способности беспредельно размножаться и передавать её дочерним клеткам по наследству. В этот период изменения касаются р53-регулятора клеточного деления, непосредственно связанного с ДНК и подавляющего рост клеток в стадии G₁. Если чрезвычайные раздражители активировали его, может развиться апоптоз, но часто происходит блокада или мутация р53, тогда активируются процессы трансформации.

2. Промоция(активация)

Трансформированные клетки могут оставаться в ткани длительное время в неактивной форме. Дополнительное воздействие к канцерогенным факторам, который сам не вызывает трансформацию, но стимулирует клетки к размножению приводит к тому, что опухолевые клетки находящиеся в латентном состоянии, начинают размножаться, образуя опухолевый узел. Возможным механизмом промоции является включение трансмембранной сигнальной системы, связанный с протеинкиназой С. Она передает трансмембранные сигналы на промоторы онкогенов. При трансформации клетки происходит кооперация онкогенов, вот почему защитные силы организма не справляются и развивается 3-я стадия.

3. Прогрессия. Под прогрессией понимают стойкие качественные изменения свойств опухоли. Происходит рост опухолевой ткани с атипией, автономностью, изменением обмена.

Автономность опухоли. Опухоль растет независимо от регуляторных механизмов организма.

Атипизм – отклонение от нормы.

Морфологический атипизм. Различают тканевой и клеточный морфологический атипизм.

Тканевой атипизм характерен для всех опухолей. При этом нарушается соотношение объема паренхимы и стромы, а также в изменении величины и формы тканевых структур. Сами клетки имеют нормальное строение (например, доброкачественная опухоль-папиллома-характеризуется нарушенным взаимоотношением эпидермиса и дермы).

Клеточный атипизм характерен только только злокачественным опухолям. Для него характерно: потеря способности к созреванию и дифференцировке (анаплазия).

Особенности опухолевой ткани.

В процессе канцерогенеза и прогрессии клетки утрачивают свою дифференцировку, возвращаясь как-бы к эмбриональному состоянию. Это явление называется анаплазией. Признаки анаплазии имеются в биохимических процессах опухолевых клеток (биохимическая анаплазия), их физико-химическом состоянии (физико-химическая анаплазия) строении и функции(морфологическа и функциональная анаплазия). Происходит также метаплазия – превращение в новые клеточные формы.

В основе биохимических особенностей опухолевой ткани лежат изменения генетической регуляции клетки.

В опухолевой клетке активируется синтез нуклеиновых кислот, качественно и количественно меняется синтез белков, меняется метобализм белков.

Значительно увеличена скорость гликолиза. В опухолях происходит аэробный гликолиз. Усиление гликолиза является следствием сложной перестройки синтеза и регуляции функций ферментов. Опухоль интенсивно захватывает глюкозу из крови.

Отличия доброкачественных опухолей от злокачественных.

Доброкачественные опухоли	Злокачественные опухоли
Зрелые, дифференцированные Атипизм тканевой Рост медленный, экспансивный Не метастазируют Рецидивируют редко Из вторичных изменений преобладают дистрофические Оказывают местное влияние на организм(преимущественно нарушают функцию органа) Прогноз в большинстве случаев благоприятный По строению гомологичные	Незрелые, недифференцированные Атипизм тканевой и клетчной (анаплазия) Рост быстрый, инфильтрующий Метастазируют Рецидивируют часто Из вторичных изменений доминируют кровоизлияния и некрозы Вызывают общие нарушения (кахексия, анемия и др.) Как правило, прогноз неблагоприятный По строению гетерологичные

Метастазирование - процесс переноса отдельных клеток опухоли стоком лимфы или крови в другие органы или ткани. Иногда распространение опухолевых клеток происходит имплантационно (чаще по серозным оболочкам при прорастании опухоли в серозные полости) или периневрально(в центральную нервную систему стоком цереброспинальной жидкости).

В процессе метастазирования различают 3 этапа:

1. Нвазия – проникновение злокачественных клеток в сосуды.

2. Транспорт – перенос злокачественных клеток током крови или лимфы.

3. Имплантация – приживление перенесенных клеток на новом месте, разрастание их и развитие нового, вторичного, опухолевого узла.

Доказано, что у больных злокачественными опухолями и у животных, которым экспериментально привиты опухоли, можно обнаружить опухолевые клетки, циркулирующие в крови вдали от опухоли, но далеко не во всех этих случаях наблюдаются метастазы. Следовательно, для их появления нужны особые условия, а не только внедрение клеток в сосуды. Решающее значение для метастазирования наряду с падением защитных сил организма имеет по видимому степень злокачественности опухоли (анаплазия, дискомплексация, амитотическое деление клеток).

Второй этап – транспорт, во многом определяется закономерностями крови и лимфотока, причем метастазы возникают в первую очередь в тех органах и тканях, которые являются первым фильтром на пути тока жидкости. Так при метастазировании по лимфатическим путям в первую очередь поражаются регионарные лимфоузлы. При метастазировании по венам большего круга кровообращения – легкие и т.д.

Наряду с таким прямым метастазированием существует и ретроградное, особенно часто встречающееся в лимфатической системе. Например, метастазирование в яичники ретроградно из лимфатических узлов заднего средостенья и забрюшинных.

Наконец, в редких случаях наблюдается парадоксальное метастазирование, например, метастазирование злокачественной меланомы глаза в печень. Такого рода случаи иногда можно объяснить незаращиванием овального окна или межжелудочковой перегородки сердца, метастазированием через артерио-венозные анастамозы.

Решающим в процессе метастазирования является третий этап – приживление опухолевых клеток, ряд исследований показал, что в некоторых органах, например в легких, селезенке, у больных раком иногда удается обнаружить комплексы опухолевых клеток, которые не приживляются, а погибают.

Таким образом, для возникновения метастазов нужны особые условия, заключающиеся, вероятно, в ослаблении защитных сил организма. Значительную роль играют и местные условия, имеющиеся в той или иной ткани или органе для развития метастазов. Этим объясняется так называемая излюбленная локализация метастазов некоторых опухолей. Известно, что раки предстательной, молочной, щитовидной желез и почек в значительном проценте случаев дают метастазы в кости.

Рецидивирование. Опухоли могут появляться на прежнем месте после хирургического удаления, облучения или в результате лечения: источником опухоли являются оставшиеся опухолевые клетки.

Физические факторы.

Полагают также, что свободные радикалы вызывают активацию вирусов на фоне развивающейся при облучении иммунодепрессии. Не исключительно, что ионизирующее излучение может вызывать не только различные генные, но и хромосомные мутации.

Сочетанное действие физических канцерогенов с другими – химическими; биологическими факторами в низких дозах обусловливает необычно сильную индукцию опухолей.