Механизм развития атеросклероза
4) «Порочный круг» в циркуляции ХС и липопротеинов.
При увеличении концентрации ХС в пище у здорового человека уменьшается его синтез в печени, так как ХС подавляет экспрессию гена регуляторного фермента ГМГ-КоА-редуктазы.
Эндогенный ХС, 80% которого синтезируется в печени, поступает в кровь составе ЛПОНП и затем в составе ЛПНП доставляется в периферические ткани. Избыточное количество ХС-ЛПНП в процессе «обратного транспорта» поглощается клетками печени при участии апоВ100-рецепторов ЛПНП. В обогащенных ХС гепатоцитах угнетается синтез рецепторов к ЛПНП, поэтому транспорт ЛПНП и ХС в печень уменьшается. Так происходит в норме.
При мутационной и/или химической модификации белков ЛПНП, либо их рецепторов такое динамическое равновесие между синтезом и поступлением избыточного холестерола в печень нарушается.
Из-за отсутствия возможности комплементарного связывания с соответствующими рецепторами уровень, и продолжительность циркуляции в крови модифицированных ЛПНП значительно повышается. Торможение «обратного» потока ХС из крови в печень усиливает синтез эндогенного ХС и выброс новых порций ЛПОНП, превращающихся опять в ЛПНП, обогащенные холестеролом. Так возникает «порочный круг» в циркуляции ХС и ЛПНП, для которого характерно быстрое прогрессирование атеросклероза. При высокой концентрации ЛПНП в крови и их модификации усиливается транспорт ЛПНП и ХС в стенку сосуда при участии в основном моноцитов-макрофагов и их скевенджер-рецепторов.
Гиперхолестеролемия
5) Биохимические основы профилактики и лечения атеросклероза.
Профилактика:
здоровый образ жизни и коррекция питания - первый шаг, снижающий риск развития гиперхолестеролемии и атеросклероза;
гипокалорийная и гипохолестериновая диета (ХС – стероид животного происхождения, поступающий в организм при употреблении животных жиров и жирного мяса. Растительная пища не содержит ХС, поэтому у людей среднего и старшего возраста она должна составлять основу рациона. Рекомендуется ограничить содержание ХС в 33 суточном рационе до 100 мг при наследственных формах патологии и до 300 мг при вторичных дислипопротеинемиях);
обогащение пищи полиеновыми жирными кислотами (для снижения дисфункции эндотелия сосудов и агрегации тромбоцитов. Источник- рыбий жир). Структура эйкозаноидов, синтезируемых в организме, зависит от состава жирных кислот пищи. Если с пищей поступает больше жирных кислот ω -3, то эти кислоты включаются преимущественно в фосфолипиды мембран (вместо арахидоновой кислоты) и после действия фосфолипазы А2 являются основными субстратами для синтеза эйкозаноидов. Эйкозотриеновая кислота (ω -3) в организме содержится в незначительном количестве, поэтому синтезируется недостаточно PGI1 (простациклина), способствующего тромборезистентности сосудов. В обычном рационе в составе фосфолипидов мембран содержится арахидоновая кислота, которая является основным предшественником синтеза ТхА2, вызывающего агрегацию тромбоцитов. Следовательно, при преобладании в рационе кислоты 20:4 (со-6) образуется больше ТхА2, Если в рационе преобладают со-З-кислоты, то в клетках эндотелия образуются сильные ингибиторы тромбообразования, что снижает риск развития тромба, а следовательно, атеросклероза и инфаркта миокарда. Т.о. основное действие полиненасыщенных жирных кислот семейства ω-3 в профилактике атеросклероза направлено на подавление обмена арахидоновой кислоты: снижая продукцию тромбоксана А2 и увеличивая синтез простациклина, они уменьшают агрегацию тромбоцитов и замедляют развитие атеросклеротических бляшек;
обогащение рациона витаминнами С, Е, А, обладающих антиоксидантными свойствами: обезвреживание АФК, ингибирование ПОЛ поддерживает нормальную структуру ЛПНП и эндотелия сосудов.
Меры по коррекции диеты недостаточны при лечении выраженной гиперхолестеролемии и атеросклерозе, поэтому для лечения гиперхолестеролемии используют лекарственные средства.
Медикаментозное лечение направлено на уменьшение синтеза холестерола печенью, снижение уровня холестерола в крови, выведение холестерола в составе желчных кислот, сокращение синтеза жиров в организме.
Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин и др.) - конкурентные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез эндогенного холестерола в печени. В этих условиях печень значительно увеличивает захват ХС из крови. Для этого в клетках печени существенно увеличивается синтез белков-рецепторов ЛПНП и, соответственно, возрастает захват ЛПНП из крови. Вследствие этого уровень ХС в крови может практически нормализоваться даже у пациентов с семейной гиперхолестеролемией.
Статины, давно и успешно применяемые для лечения атеросклероза, тем не менее обладают многочисленными побочными эффектами. В последнее время установлено, что при их использовании блокируется синтез коэнзима Q (убихинона), так как и ХС, и коэнзим Q в организме человека синтезируются из единого предшественника. Поскольку коэнзим Q – как компонент ЦПЭ участвует в транспорте электронов по дыхательной цепи и сопряженном с ним окислительном фосфорилировании АДФ, угнетение его синтеза при лечении статинами вызывает появление различных миопатий и миозитов. Кроме этого установлено, что коэнзим Q - участник многочисленных окислительновосстановительных реакций, и доказана его высокая антиоксидантная активность в отношении защиты ЛПНП от свободнорадикального окисления (для сравнения: витамин Е осуществляет свою антиоксидантную функцию преимущественно в биомембранах, а в ЛПНП он малоэффективен). Следовательно, лечение статинами целесообразно проводить в комплексе с коэнзимом Q.
Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы) - холестирамин – адсорбируют желчные кислоты в кишечнике, (путем замены ионов хлора на ионы желчных кислот). образуя нерастворимые комплексы, выделяющиеся из организма с фекалиями. Таким образом, уменьшается возврат желчных кислот в печень (прерывание энтерогепатической циркуляции). В печени при этом увеличивается захват ХС из крови для синтеза новых желчных кислот. Результат - уменьшение уровня ХС крови.
Фибраты (производные фиброевой кислоты) - активируют ЛП-липазу и ускоряют катаболизм ЛПОНП, активируют окисление жирных кислот в печени, уменьшая тем самым синтез ТАГ и ЭХС и, как следствие, секрецию ЛПОНП печенью.
Никотиновая кислота и ее производные - угнетает ТАГ- липазу в адипоцитах. Как следствие, в жировой ткани снижается образование свободных жирных кислот, они не мобилизуются и не захватываются печенью. В результате в печени уменьшается биосинтез ТАГ и образование из них ЛПОНП. Уровень ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП в плазме крови снижается, а уровень антиатерогенных ЛПВП повышается.
Средства, угнетающие всасывание ХС в кишечнике (эзетимиб) - Эзетимиб избирательно угнетает всасывание ХС в кишечнике, при этом не влияет на всасывание других стероидов. Избирательность связана с особенностями транспорта ХС через кишечную стенку. В результате снижения всасывания ХС в кишечнике последующее его включение в хиломикроны также снижается снижается.
Витамины А,Е,С – являются антиоксидантами.