70. Биосинтез гемма и гемоглобина: локализация, субстраты, ферменты, этапы, регуляция. Нарушение синтеза гема – порфирии. Анемии.
Гем в составе гемоглобина синтезируется клетками костного мозга на этапе преобразования эритробластов в ретикулоциты, а затем в эритроциты.
Локализация биосинтеза: гем синтезируется во всех клетках, но наиболее активно в печени и костном мозге. Эти ткани нуждаются в больших количествах гема, необходимого для образования гемоглобина и цитохромов.
Схема синтеза гема
Ключевой реакцией синтеза порфиринов является реакция образования аминолевулиновой кислоты. Эту реакцию катализирует пиридоксальфосфат зависимый фермент митохондрий эритробластов 5-аминоаминолевулинатсинтаза. Активность аминолевулинатсинтазы регулируется аллостерически и на уровне транскрипции гена фермента. Гем и гемоглобин являются аллостерическими ингибиторами и репрессорами синтеза аминолевулинатсинтазы. На этапе трансляции синтез аминолевулинатсинтазы регулирует и концентрация ионов железа. Стероидные гормоны, эстрогены, прогестины и некоторые лекарственные препараты (барбитураты, диклофенак, сульфаниламиды) являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы.
Транспорт гема осуществляется белком гемопексином (фракция βглобулина). Это предотвращает повреждение почечного фильтра прооксидантом Fe2+ и сохраняет гем и Fe2+ в организме.
В результате генетических дефектов или нарушения регуляции ферментов, участвующих в биосинтезе гема, развиваются порфирии.
Порфирии – это группа гетерогенных наследственных заболеваний, возникающих в результате нарушения синтеза гема и повышения содержания порфиринов и их предшественников в организме.
Выделяют наследственные и приобретенные формы порфирии.
Приобретенные формы порфирий носят токсический характер и вызываются действием гексахлорбензола, солей свинца и других тяжелых металлов (ингибирование порфобилиногенсинтазы, феррохелатазы и др.), лекарственными препаратами (антигрибковый антибиотик гризеофульфин).\
При наследственных формах дефект фермента имеется во всех клетках организма, но проявляется только в одном типе клеток. Можно выделить две большие группы порфирий:
Печеночные – группа заболеваний с аутосомно-доминантными нарушениями ферментов различных этапов синтеза протопорфирина IX. Наиболее ярким заболеванием этой группы является перемежающаяся острая порфирия, при которой у гетерозигот активность уропорфириноген-I-синтазы снижена на 50%.
Заболевание проявляется после достижения половой зрелости из-за повышенной потребности гепатоцитов в цитохроме Р450 для обезвреживания половых стероидов. Обострение состояния также часто бывает после приема лекарственных препаратов, метаболизм которых требует участия цитохрома Р450.
Потребление гема, необходимого для синтеза цитохрома Р450, и снижение его концентрации активирует аминолевулинатсинтазу. В результате больные экскретируют с мочой большие количества порфобилиногена и аминолевулиновой кислоты. На свету порфириноген окисляется в окрашенные порфобилин и порфирин, и это является причиной потемнения мочи при ее стоянии на свету при доступе воздуха. Симптомами являются острые боли в животе, запоры, сердечно-сосудистые нарушения, нервно-психические расстройства.
Эритропоэтические – аутосомно-рецессивные нарушения некоторых ферментов синтеза протопорфирина IX в эритроидных клетках. При этом смещается баланс реакций образования уропорфириногенов в сторону синтеза уропорфириногена I. Симптомы заболевания схожи с предыдущим, но дополнительно наблюдается светочувствительность кожи, обусловленная наличием уропорфириногенов, кроме этого отмечаются трещины на коже и гемолитические явления.