60. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (раас): схема, биологическое значение. Биохимические основы использования ингибиторов апф при лечении почечной гипертонии.
Ренин - протеолитический фермент, продуцируемый юкстагломерулярными клетками, расположенными вдоль конечной части афферентных (приносящих) артериол, входящих в почечные клубочки, в ответ на уменьшение АД (кровотечение, потеря жидкости, снижение концентрации NaCl).
Субстратом для ренина служит ангиотензиноген.
Ангиотензиноген - α2-глобулин, содержащий более чем 400 аминокислотных остатков. Образование ангиотензиногена происходит в печени и стимулируется глюкокортикоидами и эстрогенами. Ренин гидролизует пептидную связь в молекуле ангиотензиногена и отщепляет N-концевой декапептид (ангиотензин I).
Под действием карбоксидипептидилпептидазы, или антиотензин превращающего фермента (АПФ), выявленного в эндотелиальных клетках, лёгких и плазме крови, с С-конца ангиотензина I удаляются 2 аминокислоты и образуется октапептид - ангиотензин II.
Ангиотензин II вызывает изменение внутриклеточной концентрации диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Инозитолтрифосфат стимулирует высвобождение ионов кальция, совместно с которым активирует протеинкиназу С.
Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на продукцию и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников, который, в свою очередь, вызывает задержку ионов натрия и воды, в результате чего объём жидкости в организме восстанавливается. Ангиотензин II, присутствуя в крови в высоких концентрациях, оказывает мощное сосудосуживающее действие и тем самым повышает АД.
Механизм дейсвтия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Согласно современной классификации артериальных гипертоний под почечной гипертонией (ПГ) обычно понимают артериальную гипертонию (АГ), патогенетически связанную с заболеваниями почек. Ингибиторы АПФ представляют собой класс антигипертензивных препаратов, основой фармакологического действия которых является ингибирование АПФ (он же кининаза II).
Физиологические эффекты АПФ двояки. С одной стороны, он превращает ангиотензин I в ангиотензин II, являющийся одним из самых мощных вазоконстрикторов. С другой стороны, будучи кининазой II, разрушает кинины — тканевые сосудорасширяющие гормоны. Соответственно, фармакологическое ингибирование этого фермента блокирует системный и органный синтез ангиотензина II и накапливает в циркуляции и тканях кинины.
Клинически эти эффекты проявляются:
выраженным гипотензивным действием, в основе которого лежит снижение общего и локально почечного периферического сопротивления;
коррекцией внутриклубочковой гемодинамики благодаря расширению выносящей почечной артериолы — основного места приложения локального почечного ангиотензина II.
В зависимости от времени выведения из организма выделяют ингибиторы АПФ первого поколения (каптоприл с периодом полувыведения менее 2 ч и продолжительностью гемодинамического эффекта 4—5 ч) и ингибиторы АПФ второго поколения с периодом полувыведения 11—14 ч и длительностью гемодинамического эффекта более 24 ч. Для поддержания оптимальной концентрации лекарств в крови в течение суток необходим 4-кратный прием каптоприла и однократный (иногда двукратный) прием других ингибиторов АПФ. Влияние всех ингибиторов АПФ на почки практически одинаково. Длительное применения ингибиторов АПФ (каптоприла, эналаприла, рамиприла) у нефрологических больных с почечной гипертонией свидетельствует, что при исходно сохранной почечной функции и при длительном применении (месяцы, годы) ингибиторы АПФ увеличивают почечный кровоток, не изменяют, либо несколько снижают уровень креатинина крови, увеличивая скорость клубочковой фильтрации (СКФ). На самых ранних сроках лечения ингибиторами АПФ (1-я неделя) возможно небольшое повышение уровня креатинина крови и калия в крови, однако в течение ближайших дней он нормализуется самостоятельно без отмены лекарства. Факторами риска стабильного снижения почечных функций являются пожилой и старческий возраст пациентов. Доза ингибиторов АПФ в этой возрастной категории должна быть снижена.
Особого внимания к себе требует терапия ингибиторами АПФ у больных с почечной недостаточностью. У подавляющего большинства больных скорригированная с учетом степени почечной недостаточности длительная терапия ингибиторами АПФ оказывает благоприятное влияние на почечные функции — креатининемия снижается, СКФ возрастает, срок наступления терминальной почечной недостаточности замедляется.
Ингибиторы АПФ обладают свойством корригировать внутрипочечную гемодинамику, снижая внутрипочечную гипертензию и гиперфильтрацию. В наших наблюдениях коррекция внутрипочечной гемодинамики под влиянием эналаприла была достигнута у 77% больных.
Ингибиторы АПФ обладают выраженным антипротеинурическим свойством. Максимальное антипротеинурическое действие развивается на фоне низкосолевой диеты. Повышенное употребление поваренной соли приводит к потере антипротеинурических свойств ингибиторов АПФ.