49. Аденилатциклазная система передачи сигналов в клетки, роль g-белков в механизме трансдукции сигнала, вторичные посредники.

По аденилатциклазному механизму действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ. АКТГ), кальцитонин, соматостатин, глюкагон, паратгормон, адреналин (через α2- и β-адренорецепторы), вазопрессин (через V2-рецепторы).

1. Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего.

2. Это изменение передается на Gбелок, который состоит из трех субъединиц (α, β и γ), α-субъединица связана с ГДФ. В составе G-белков αсубъединицы бывают двух типов по отношению к ферменту: активирующие αs и ингибирующие αi.

3. В результате взаимодействия с рецептором β- и γ-субъединицы отщепляются, одновременно в αSсубъединице ГДФ заменяется на ГТФ.

4. Активированная таким образом αS-субъединица стимулирует аденилатциклазу, которая начинает синтез цАМФ.

5. Активность αS-субъединицы сохраняется до тех пор, пока ее ГТФазный центр не гидролизует ГТФ до ГДФ. После этого происходит быстрая ресборка G-белка, все возвращается в исходное состояние.

6. цАМФ – вторичный мессенджер – в свою очередь связывается с регуляторными субъединицами протеинкиназы А (R) и вызывает их диссоциацию от каталитических. В результате каталитические субъединицы (C) становятся активными.

7. Активная протеинкиназа А фосфорилирует белки и ряд ферментов, среди которых киназа фосфорилазы гликогена, гормон-чувствительная липаза, транскрипционный фактор CREB (cAMP-response element-binding protein).

Схема механизма, связанного с G-белками

Упрощенная схема аденилатциклазного механизма действия гормонов

Рецепторы, связанные с G-белками – передача сигнала от гормона происходит при посредстве G-белка. G-белок влияет на ферменты, образующие вторичные посредники (мессенджеры). Последние передают сигнал на внутриклеточные белки. К этому виду относится аденилатциклазный и кальций-фосфолипидный механизмы. Через такие рецепторы действуют часть медиаторов и пептидные гормоны.

50. Инозитолфосфатная система передачи сигналов в клетки, вторичные посредники. Участие Са2+-АТФаз и Са+-переносчиков в функционировании инозитолфосфатной системы.

Функционирование инозитолфосфатной системы трансмембранной передачи сигнала обеспечивают: R (рецептор), фосфолипаза С, G-белок, активирующий фосфолипазу С, белки и ферменты мембран и цитозоля.

Инозитолфосфатная система

Протеинкиназы С участвуют в инозитолфосфатной системе передачи сигнала. Фермент состоит из двух функционально различных доменов — регуляторного и каталитического. Регуляторный домен содержит 2 структуры («цинковые пальцы»), образованные фрагментами пептидной цепи, богатыми цистеином, и содержащими 2 иона цинка «Цинковые пальцы» участвуют в связывании диацилглицерола. Другой фрагмент регуляторного домена имеет высокое сродство к Са²⁺. Повышение концентрации кальция в цитозоле увеличивает сродство протеинкиназы С к фосфатидилсерину мембраны. Транслокация протеинкиназы С к мембране позволяет ферменту связаться с ДАГ, который ещё больше повышает сродство протеинкиназы С к ионам кальция. Наиболее распространённые изоформы протеинкиназы С активируются Са²⁺, диацилглицеролом и фосфатидилсерином.

Регуляция активности протеинкиназы С (ПКС) ФС – фасфатидилсерин; ДАГ - диацилглицерол

Как и большинство систем трансмембранной передачи сигналов, инозитолфосфатная система имеет не только механизм усиления, но и механизм подавления сигнала. Присутствующие в цитозоле инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ₃) и диацилглицерол (ДАГ) в мембране могут в результате серии реакций опять превращаться в фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ФИФ₂). Ферменты, катализирующие восстановление фосфолипида, активируются фосфорилированием протеинкиназой С.

Концентрация Са²⁺ в клетке снижается до исходного уровня при действии Са²⁺ -АТФ-аз цитоплазматической мембраны и ЭР, а также Na⁺/Са²⁺- и Н⁺/Са²⁺-транслоказ (активный антипорт) клеточной и митохондриальной мембран.

Функционирование транслоказ Са²⁺ и Са²⁺- АТФ-аз может активироваться:

• комплексом [кальмодулин] [4 Са²⁺];

• протеинкиназой А (фосфорилированием);

• протеинкиназой С (фосфорилированием).

Понижение концентрации Са²⁺ в клетке и диацилглицерола в мембране приводит к изменению конформации протеинкиназы С, снижению её сродства к фосфатидилсерину, фермент диссоциирует в цитозоль (неактивная форма).

Фосфорилированные протеинкиназой С: ферменты и белки под действием фосфопротеинфосфатазы переходят в дефосфорилированную форму.

51. Иерархия регуляторных систем в организме человека. Гормоны: определение, классификация по биологическим функциям, химическому строению, механизму передачи сигнала, примеры. Либерины, статины, тропные гормоны гипофиза.

Система регуляции обмена веществ и функций организма образует три иерархических уровня:

1. ЦНС – нервные клетки получают сигналы, поступающие из внешней м внутренней среды, преобразуют их в форму нервного импульса и передают через синапсы, используя химические сигналы – медиаторы, которые вызывают изменения метаболизма в эффекторных клетках.

2. Эндокринная система – включает гипоталамус, гипофиз, периферические эндокринные железы, синтезирующие гормоны и высвобождающие их в кровь при действии стимула.

3. Внутриклеточный – изменения метаболизма в клетке путем:

• изменения активности ферментов (активация или ингибирование).

• изменение количества ферментов по механизму индукции или репрессии синтеза белков или изменения скорости их разрушения.

• изменение скорости транспорта веществ через мембраны клеток.

Гормоны (греч. hormao – привожу в движение) – это вещества, вырабатываемые специализированными клетками и регулирующие обмен веществ в отдельных органах и во всем организме в целом. Для всех гормонов характерна большая специфичность действия и высокая биологическая активность.

По биологическим функциям гормоны можно разделить на несколько групп:

Регулируемые процессы	Гормоны
Обмен углеводов, липидов, аминокислот	Инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол, тироксин, соматотропин
Водно-солевой обмен	Альдостерон, антидиуретический гормон
Обмен кальция и фосфатов	Паратгормон, кальцитонин, кальцитриол
Репродуктивная функция	Эстрадиол, тестостерон, прогестерон, гонадотропные гормоны
Синтез и секреция гормонов эндокринных желёз	Тропные гормоны гипофиза, либерины и статины гипоталамуса
Изменение метаболизма в клетках, синтезирующих гормон	Эйкозаноиды, гистамин, секретин, гастрин, соматостатин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), цитокины

Эта классификация условна, поскольку одни и те же гормоны могут выполнять разные функции. Например, адреналин участвует в регуляции обмена жиров и углеводов и, кроме этого, регулирует частоту сердечных сокращений, АД, сокращение гладких мышц. Кортизол не только стимулирует глюконеогенез, но и вызывает задержку NaCl.

Классификация по строению:

Гормоны-производные аминокислот	Адреналин Норадреналин Тироксин Трийодтиронин
Пептидные и белковые гормоны	Адренокортикотропный гормон (АКТГ) Соматотропный гормон (СТГ) Тиреотропный гормон (ТТГ) Лактотропный гормон (пролактин, ПЛГ) Лютеинизирующий гормон (ЛГ) Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) Меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) Антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин) Окситоцин Кальцитонин Паратгормон Инсулин Глюкагон
Стероидные гормоны	Кортизол Альдостерон Эстрадиол Прогестерон Тестостерон Кальцитриол

Либерины.

• Кортиколиберин – (полипептид из 41 аминокислоты, стимулирует секрецию АКТГ и β-эндорфина, влияет на деятельность нервной, эндокринной, репродуктивной, сердечнососудистой и иммунной систем).

• Гонадолиберин (люлиберин) – (пептид из 10аминокислот, стимулирует высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Участвует в центральной регуляции полового поведения).

• Тиролиберин – (трипептид, стимулирует секрецию тиреотропного гормона и пролактина, проявляет свойства антидепрессанта).

• Фоллилиберин – (стимулирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона).

• Соматолиберин – (состоит из 44 аминокислот и повышает синтез и секрецию гормона роста).

• Пролактолиберин – (стимулирует секрецию лактотропного гормона).

• Меланолиберин – (пентапептид, оказывает стимулирующее действие на синтез меланотропного гормона).

Статины.

• Соматостатин – (пептид из 12 аминокислот, ингибирует секрецию тиреотропного гормона, пролактина, АКТГ и соматотропного гормона из гипофиза. Образуется в островках поджелудочной железы и контролирует высвобождение глюкагона и инсулина, гормонов желудочно-кишечного тракта).

• Пролактостатин – (предполагается, что он является дофамином. Снижает синтез и секрецию лактотропного гормона).

• Меланостатин – (может быть три- и пентапептидом, ингибирует синтез и секрецию меланотропина, обладает антиопиоидным эффектом и активностью в поведенческих реакциях).

Гормоны гипофиза – белки и пептиды, оказывающих стимулирующий эффект на физиологические и биохимические процессы в тканях-мишенях.

Различают гормоны передней, задней и промежуточной долей гипофиза. В передней доле вырабатываются тропные гормоны, стимулирующие функции периферических эндокринных желез.

Гормоны передней доли гипофиза

Гормон	Мол.масса	Синдром при избытке гормона	Синдром при недостатке гормона
Гормон роста	21500	Акромегалия	Карликовость
Кортикотропин (АКТГ)	4500	Синдром Иценко-Кушинга	Вторичная гипофункция коры надпочечников
Тиротропин	28000	Гипертиреоз	Вторичный гипотериоз
Пролактин	23500	Аменорея, бесплодие, галакторея	Отсутствие лактации
Фолликулостимулирующий гормон	34000	Преждевременное половое созревание	Вторичная гипофункция половых желез, бесплодие
Лютеинизирующий гормон	28500	Преждевременное половое созревание	Вторичная гипофункция половых желез, бесплодие
Липотропин	11800	Истощение	Ожирение

Гормон средней доли гипофиза

Меланоцитстимулирующий гормон – группа пептидов α-, β-, γ.

Стимулирует меланиногенез в меланоцитах кожи, радужки, пигментного эпителия сетчатки глаза.

Гиперфункция проявляется как симптом усиленной пигментации кожи при первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона или бронзовая болезнь).

Гормон задней доли гипофиза

Вазопрессин и окситоцин – синтезируются в гипоталамусе, выделяются из гипофиза.