47. Синтез катехоламинов: роль витамина в6 и метионина. Катаболизм катехоламинов. Роль s-аденозилметионина в реакциях метилирования.
Синтез. Осуществляется в клетках мозгового слоя надпочечников (80% всего адреналина), синтез норадреналина (80%) происходит также в нервных синапсах.
Регуляция синтеза и секреции. Активируют: стимуляция чревного нерва, стресс. Уменьшают: гормоны щитовидной железы.
Роль витамина В6. Витамин существует в виде пиридоксина. Его коферментными формами являются пиридоксальфосфат и пиридоксаминфосфат.
Роль метионина. S-аденозилметионин участвует в образовании адреналина из норадреналина.
Функции витамина В6.
Является коферментом фосфорилазы гликогена (50% всего витамина находится в мышцах), участвует в синтезе гема, фосфолипидов и сфинголипидов.
Наиболее известная функция пиридоксиновых коферментов – перенос аминогрупп и карбоксильных групп в реакциях метаболизма аминокислот:
кофермент аминотрансфераз, переносящих аминогруппы между аминокислотами,
кофермент декарбоксилаз, участвующих в синтезе биогенных аминов из аминокислот, например, ГАМК (γ-аминомасляная кислота, греч.: γ – гамма) из 30 глутаминовой кислоты.
Реакции синтеза катехоламинов
Синтез и регуляция секреции катехоламинов
Метилирование биогенного амина происходит при наличии у него гидроксильной группы (дофамин, серотонин). В реакции принимает участие активная форма метионина – S-аденозилметионин (SAM), который превращается в S-аденозилгомоцистеин:
Катаболизм катехоламинов
48. Распад фенилаланина и тирозина в разных тканях: схема процессов. Фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия.
Распад фенилаланина и тирозина в разных тканях.
Первичные (наследственные) энзимопатии связаны с генетическим дефектом и наследственным снижением активности. Например, фенилкетонурия связана с дефектом фенилаланин-4-монооксигеназы, которая превращает фенилаланин в тирозин. В результате накапливаются аномальные метаболиты фенилаланина, оказывающие сильный токсический эффект.
Метаболизм фенилаланина
Основное количество фенилаланина расходуется по 2 путям:
включается в белки;
превращается в тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фени-лаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток. Образование тирозина не имеет большого значения, так как недостатка этой аминокислоты в клетках практически не бывает.
Основной путь метаболизма фенилаланина начинается с его гидроксилирования, в результате чего образуется тирозин. Эта реакция катализируется специфической монооксигеназой - фенилаланингидроксилазой, коферментом которой служит тетрагидробиоптерин (Н4БП). Активность фермента зависит также от наличия Fe2+. Реакция необратима. Н4БП в результате реакции окисляется в дигидробиоптерин (Н2БП). Регенерация последнего происходит при участии дигидроптеридинредуктазы с использованием NADPH + Н+. 2. Особенности обмена тирозина в разных тканях
Обмен тирозина значительно сложнее, чем обмен фенилаланина. Кроме использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины, и катаболизируется до СО2 и Н2О.
Катаболизм тирозина в печени
В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов. Специфический путь катаболизма включает несколько ферментативных реакций, завершающихся образованием фумарата и ацетоацетата:
Трансаминирование тирозина с α-кетоглутаратом катализирует тирозинаминотрансфера-за (кофермент ПФ) - индуцируемый фермент печени млекопитающих. В результате образуется п-гидроксифенилпируват.
В реакции окисления п-гидроксифенил-пирувата в гомогентизиновую кислоту происходит декарбоксилирование, гидрок-силирование ароматического кольца и миграция боковой цепи. Реакцию катализирует фермент п-гидроксифенилпируватдиоксигеназа, кофакторами которого выступают витамин С и Fe2+.
Превращение тирозина в меланоцитах
В пигментных клетках (меланоцитах) тирозин выступает предшественником тёмных пигментов - меланинов. Среди них преобладают 2 типа: эумеланины и феомеланины. Эумела-нины (чёрного и коричневого цвета) - нерастворимые высокомолекулярные гетерополи-меры 5,6-дигидроксииндола и некоторых его предшественников. Феомеланины - жёлтые или красновато-коричневые полимеры, растворимые в разбавленных щелочах. Находятся они, в основном, в составе волос. Меланины присутствуют в сетчатке глаз. Цвет кожи зависит от распределения меланоцитов и количества в них разных типов меланинов.
Превращение тирозина в щитовидной железе
В щитовидной железе синтезируются и выделяются гормоны йодтиронины: тироксин (тетрайодтиронин) и трийодтиронин. Эти гормоны представляют собой йодированные остатки тирозина, которые попадают в клетки щитовидной железы через базальную мембрану.
Превращения тирозина в надпочечниках и нервной ткани (синтез катехоламинов)
В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин является предшественником катехоламинов (дофамина, норадреналина и адреналина).
При образовании катехоламинов, которое происходит в нервной ткани и надпочечниках, и меланина в меланоцитах промежуточным продуктом служит диоксифенилаланин (ДОФА). Однако гидроксилирование тирозина в клетках различных типов катализируется различными ферментами:
Тирозиназа в меланоцитах является Си+-зависимым ферментом (см. выше). Тирозингидроксилаза (1) в надпочечниках и кате-холаминергических нейронах не нуждается в ионах меди. Это - Fe2+-зависимый фермент, аналогично фенилаланингидроксилазе в качестве кофермента использующий Н4БП. Физиологическая роль тирозингидроксилазы чрезвычайно велика, так как этот фермент является регуляторным и определяет скорость синтеза катехоламинов. Активность тирозингидроксилазы значительно изменяется в результате: Аллостерической регуляции (ингибитор - норадреналин);
Фосфорилирования/дефосфорилирования: в результате фосфорилирования с участием протеинкиназы А снижаются Кт для кофермента Н4БП и сродство фермента к норадреналину, в результате чего происходит активация тирозингидроксилазы. Количество фермента регулируется на уровне транскрипции. ДОФА-декарбоксилаза (2) (кофермент - ПФ) катализирует образование дофамина, который при участии дофамингидроксилазы (3) (монооксигеназы) превращается в норадреналин. Для функционирования фермента необходимы ионы Си+, витамин С и тетрагидробиоптерин. В мозговом веществе надпочечников фенил-этаноламин-N-метилтрансфераза (4) катализирует метилирование норадреналина, в результате чего образуется адреналин. Источником метильной группы служит SАМ.
Катаболизм фенилаланина и его нарушения. Фенилаланин относится к незаменимым аминокислотам, поскольку ткани животных не обладают способностью синтезировать его бензольное кольцо. В то же время тирозин полностью заменим при достаточном поступлении фенилаланина с пищей. Объясняется это тем, что основной путь превращения фенилаланина начинается с реакции гидроксилирования с образованием тирозина.
