45. Биосинтез мочевины: схема процесса, биологическое значение.

Мочевина – полный амид угольной кислоты – содержит 2 атома азота. Источником одного из них является аммиак, который в печени связывается с диоксидом углерода с образованием карбамоилфосфата Аспартат – источник второго азота мочевины. Аспаpтат, в свою очеpедь, получает атом азота пpи тpансаминиpовании глутамата с оксалоацетатом. Как известно, атом азота аминогpуппы глутамата пpоисходит из аминогpупп аминокислот печени. Поэтому втоpой атом азота мочевины поступает из фонда аминокислот печени.

I-я реакция – образование карбамоилфосфата – происходит в матриксе митохондрий гепатоцитов.

Эта реакция катализируется ферментом – карбамоилфосфатсинтетазой I, коферментом которого является биотин (витамин Н), а аллостерическим активатором – N-ацетилглутамат. Для осуществления реакции необходимы 2 молекулы АТФ. Первая молекула обеспечивает карбоксилирование биотина («активация» CO2), вторая – образование карбамоилфосфата.

Далее карбамоилфосфат вступает в циклический процесс, в котором аминокислота орнитин его акцептирует:

2-я реакция – взаимодействие карбамоилфосфата с орнитином с образованием цитруллина. Катализирует реакцию фермент орнитинкарбамоилтрансфераза. Энергетически реакция обеспечивается гидролизом макроэргической связи карбамоилфосфата:

3-я реакция – синтез аргининосукцината. Цитруллин взаимодействует с аспартатом под действием фермента аргининосукцинатсинтетазы. Синтез обеспечивается энергией гидролиза двух макроэргических связей АТФ:

4-я реакция – образование аргинина. Аргининосукцинат под действием аргининосукцинатлиазы расщепляется до аргинина и фумарата:

5-я реакция – образование мочевины. Аргинин гидролизуется с образованием мочевины и орнитина (цикл замыкается). Реакция катализируется ферментом аргиназой.

Суммарное уравнение синтеза мочевины: СО2 + NH3 + Аспартат + 3 АТФ + 2 Н2О → Мочевина + Фумарат + 2(АДФ + Н3РО4) + АМФ + H4P2O7.

Общая схема процесса:

В образовании одной молекулы мочевины участвует 1 молекула NH3, 1 молекула CO2, аминогруппа 1 молекулы аспарагиновой кислоты, затрачивается 4 макроэргических связи трех молекул АТФ. Образовавшаяся в гепатоцитах мочевина секретируется в кровь, с током крови транспортируется в почки, фильтруется в мочу и удаляется из организма. Первые две реакции синтеза мочевины осуществляются в матриксе митохондрий – там же, где и ЦТК. И между этими двумя циклами существует определенная взаимосвязь – через вещество и через энергию. Взаимосвязь цикла синтеза мочевины и ЦТК. Синтез мочевины связан с ЦТК тремя путями.

• Фумаpат, который образуется в аргининосукцинатлиазной реакции, является метаболитом цикла мочевины и цикла тpикаpбоновых кислот. Поэтому эти два цикла связаны (двухколесный «велосипед» Кребса). Тем не менее, каждый цикл функционирует независимо и взаимосвязь между ними зависит от транспорта промежуточных продуктов между митохондрией и цитозолем.

Некоторые ферменты ЦТК (фумараза и малатдегидрогеназа) имеют изоферменты в цитозоле. Фумарат, образуемый в цитозоле, превращается в малат и затем в оксалоацетат, которые либо далее метаболизируются в цитозоле, либо транспортируются в митохондрии для использования в ЦТК. Аспартат, который образуется в митохондриях в результате трансаминирования оксалоацетата и глутамата, транспортируется в цитозоль, где является донором азота в реакции, катализируемой аргининсукцинатсинтетазой.

• СО2, образующийся в ЦТК, используется для синтеза мочевины.

• Для синтеза одной молекулы мочевины необходимо 4 высокоэнергетических фосфатных группы: 2 АТФ используется для синтеза карбамоилфосфата и 1 АТФ – для синтеза аргининсукцината (при этом АТФ распадается на АМФ и Н4Р2О7, который гидролизуется до 2-х молекул Н3РО4). Цикл мочевины способствует превращению оксалоацетата в фумарат (через аспартат), регенерации оксалоацетата с образованием НАДН в малатдегидрогеназной реакции. Каждая молекула НАДН в результате переноса электронов по ЦПЭ образует 3 АТФ, компенсируя, тем самым, энергетические затраты для синтеза мочевины.

Орнитиновый цикл в печени выполняет 2 функции:

• превращение азота АК в мочевину, которая экскретируется и предотвращает накопление токсичных продуктов, главным образом аммиака;

• синтез аргинина и пополнение его фонда в организме.