34. Желчные кислоты: особенности строения, функции, синтез, энтерогепатическая циркуляция. Желчно-каменная болезнь.

Жёлчные кислоты синтезируются из холестерина в печени. Известны четыре желчных кислоты, из них две кислоты первичные (синтезируются в печени): холевая, хенодезоксихолевая, а две другие – вторичные (синтезируются в кишечнике под действием ферментов микроорганизмов: дезоксихолевая и литохолевая.

Функции желчных кислот:

• являются мощными эмульгаторами липидов

• активируют липолитические ферменты: панкреатическую липазу, фосфолипазу А2

• снижают уровень холестерина, поскольку являются конечными продуктами его распада и частично выводятся из организма.

Этапы биосинтеза желчных кислот

Синтез желчных кислот идет в эндоплазматическом ретикулуме печени при участии: цитохрома Р450, кислорода, НАДФН и аскорбиновой кислоты. В процессе синтеза жёлчных кислот холестерол подвергается гидроксилированию, восстановлению двойной связи в положении 5 и окислению боковой цепи. Образуется 2 типа первичных желчных кислот: холевая (гидроксильные группы в положениях 3, 7, 12 и хенодезоксихолевая (гидроксильные группы в 3, 7 положениях).

Синтез первичных желчных кислот

За сутки образуется 200-600 мг желчных кислот. Перед секрецией в просвет канальцев первичные желчные кислоты подвергаются конъюгации - связыванию с глицином и таурином. Это увеличивает их амфифильные и эмульгирующие свойства и снижает их цитотоксическое действие. Конъюгация начинается с образования активной формы жёлчных кислот - производных КоА. Затем присоединяется таурин или глицин, и в результате образуется 4 варианта конъюгатов: таурохолевая и таурохенодезоксихолевая, гликохолевая или гликохенодезоксихолевая кислоты. Конъюгатов с глицином образуется в 3 раза больше, чем с таурином, так как количество таурина ограничено. Кислоты образуют натриевые или калиевые соли. В желчных протоках формируются мицеллы желчи, состоящие из: желчных кислот, фосфолипидов, и холестерола в соотношении 12,5:2,5:1.

Конъюгация желчных кислот с глицином и таурином на примере холевой кислоты

Регуляция синтеза желчных кислот

Ключевым ферментом процесса является 7а-гидроксилаза, которая катализирует первую реакцию синтеза желчных кислот. Активность 7а-гидроксилазы регулируется:

• фосфорилированием/дефосфорилированием;

• на уровне экспрессии гена.

Гормон глюкагон взаимодействует с мембранными рецепторами аденилатциклазной системы и активирует фермент протеинкиназу А (ПКА), который фосфорилирует и активирует 7а-гидроксилазу. Возрастает скорость ключевой реакции процесса. Таким образом, глюкагон в постабсорбтивный период стимулирует синтез желчных кислот. Гормон инсулин в абсорбтивный период, взаимодействуя с рецепторами, активирует протеинфосфатазу, которая катализирует дефосфорилирование 7агидроксилазы и ее инактивацию. Холестерол, его производные - желчные кислоты, эстрогены, а также гормон щитовидных желез тироксин регулируют количество фермента. Молекулы этих веществ связываются с определенными регуляторными зонами ДНК - энхансерами или сайленсерами, поэтому усиливают (+) или подавляют (- экспрессию гена 7агидроксилазы, соответственно изменяется количество этого фермента в клетке. Желчные кислоты депонируются в желчном пузыре, из которого изливаются в двенадцатиперстную кишку после стимуляции кишечным гормоном холецистокинином во время приема пищи.