87. Прионы как особая группа инфекционных белков. Прионные патологии.

Прионы - класс инфекционных белков с аномальной третичной структурой и не содержащих нуклеиновых кислот. Прионы способны увеличивать свою численность, используя функции живых клеток (в этом отношении прионы схожи с вирусами). Устойчив к действию протеолитических ферментов, задача которых состоит в уничтожении отслуживших белковых молекул.

Прионы вызывают нейродегенеративные заболевания, так как образуют внеклеточные скопления в центральной нервной системе и формируют амилоидные бляшки, которые разрушают нормальную структуру нервной ткани. Разрушение характеризуется образованием «дыр» в нервной ткани, и ткань принимает губчатую структуру.

Заболевания, вызываемые прионами:

1.У крупного рогатого скота: - губчатую энцефалопатию («коровье бешенство»);

2. У людей: - болезнь Крейтцфельдта — Якоба (прогрессирующее дистрофическое заболевание базальных ганглиев и спинного мозга); - синдром Герстмана- Шейнкера (прогрессирующей мозжечковой атаксией (расстройство координации движения), к которой присоединяются паркинсонизм, парезы, глухота, атрофия зрительного нерва); - фатальную семейную бессонницу.

Все прионные заболевания поражают головной мозг и другие нервные ткани, в настоящее время неизлечимы и в конечном итоге смертельны.

88. Амилоидозы. Β-амилоидный пептид и его белковые предшественники. Роль белка-тау и β-амилоидного пептида в возникновении болезни Альцгеймера.

Ведущий признак Альцгеймера – сенильные бляшки.

Бляшки образованы бета-амилоидным пептидом – это фрагмент трансмембранного белка предшественника бета-амилоида АРР, продукт расщепления АРР особыми ферментами — секретазами.

Альфа-секретаза расщепляет АРР: он может быть разрезан гамма-секретазой и быть неамилоидогенным или разрезан бета-секретазой и стать причиной катастрофических изменений. Димер и малые олигомеры бета-амилоида токсичны и запускают образование активных форм кислорода.

Биохимическая природаАльцгеймера:

1. Холинергическая гипотеза снижение уровня ацетилхолина в головном мозге пациентов, что является результатом снижения синтеза ацетилхолина, гибели части холинергических нейронов.

2. Амилоидная гипотеза, гибель холинергических нейронов вызывается отложением в них β-амилоидных частиц, образовавшихся в ходе его протеолиза секретазами.

3. Новейшая тау-гипотеза свидетельствует о том, что стабилизирующие микротрубочки тау-белок подвергается гиперфосфорилированию с формированием нейрофибриллярных клубков и потерей стабилизационной функции, что и приводит к дезинтеграции микротрубочек.

89. Биохимические основы болезни Паркинсона.

В основе болезни Паркинсона лежит разрушение:

1. дофаминовых нейронов в черной субстанции головного мозга (двигательные нарушения)

2. лимбической системы (хроническая депрессия),

3. лобной доле коры (нарушение интеллектуальной составляющей).

В основе разрушения нейронов лежит формирование телец Леви вследствие накопления поврежденных белков клетки (основа телец Леви) как результат нарушения функционирования убиквитин-протеосомной системы. Увеличиваясь в размерах, тельца Леви вытесняют нормальные внутриклеточные компоненты, вызывая гибель нейронов.

Еще одной причиной болезни Паркинсона является накопление мутаций в гене, обеспечивающем синтез белка Паркин, это сопровождается нарушением накопления липидов в цитозоле нейронов, нарушением функции апопротеина Е и нарушением биосинтеза мембран дофаминовых нейронов.

90. Нарушения обмена веществ, вызванные нарушением функционирования эндокринной системы. Биохимическая характеристика протекания сахарного диабета, несахарного диабета, болезни Аддисона. Принципы гормонотерапии.

Эндокринопатии – заболевания, вызванные нарушением синтеза гормонов или реализации.

Сахарный диабет (СД) – хроническое повышение уровня глюкозы в крови, обусловленное абсолютной (СД I типа) или относительной недостаточностью инсулина (инсулинорезистентностью организма) (СД II типа).

СД I. вызван вирусными инфекциями, поражающими β-клетки островков Лангерганса в поджелудочной железе (вирус краснухи, ветряной оспы).

Несахарный диабет (НД) характеризуется выделением из организма пациента больших количеств мочи низкой плотности и жаждой, которая приводит к потреблению больших количеств жидкости. Центральный НД – результат нарушения синтеза и секреции вазопрессина (антидиуретического гормона). Нефрогенный НД –неспособностью клеток дистальных отделов нефрона реагировать на гормон.

Болезнь Аддисона (БА) или бронзовая болезнь- первичная надпочечниковая недостаточность. Часто мишенью аутоиммунных реакций при БА являются ферменты, синтезирующие стероиды. Причины: аутоиммунное поражение коры надпочечников (атака собственной иммунной системой), туберкулез надпочечников,

удаление надпочечников. Еще причина БА – адренолейкодистрофия, Это Х-сцепленное рецессивное заболевание, при котором наследуется дефект ферментных систем, осуществляющих метаболизм длинноцепочечных жирных кислот.

Заместительную гормонотерапию (например, использование препаратов инсулина у пациентов с сахарным диабетом I типа), стимулирующая (например, использование тиреотропина при гипотиреозе) и тормозящая (например, использование половых гормонов для предотвращения рака предстательной и молочной желез).

95