диссертации / 129

41

Наибольшая частота возникновения очагов демиелинизации была выявлена в бассейнах с наиболее низкими гемодинамическими показателями. Нарушение мозговой гемодинамики было подтверждено и ультразвуковой допплерографией. [7, 11]. Для больных РС характерными являлись нарушения церебральной гемодинамики в виде ангиоспазма, гиперперфузии в каротидном бассейне и венозной перегрузки преимущественно во внутренней яремной вене,

а также развитие асептической ангиопатии [7]. Обнаруженные изменения гемодинамики во внутренней яремной вене при РС в сравнении со здоровыми добровольцами (значимое снижение скорости вымывания контраста при УЗИ-

исследовании и достоверная корреляция уменьшения скорости вымывания с увеличением уровня инвалидизации пациентов) также доказывают большую значимость сосудистого компонента и его связь с особенностями РС [113].

В последнее время на основе ультразвукового исследования вен и

селективных венографических исследований было выдвинуто предположение,

что РС характеризуется хроническим нарушением церебрального венозного оттока, связанного с открытием коллатеральных вен. Это состояние,

называемое хронической церебральной венозной недостаточностью (ХЦВН),

обусловленно наличием аномалий строения крупных экстракраниальных вен

(например, стенозом внутренней яремной вены, вертебральных вен и др. [175, 176]. Хроническая церебральная венозная недостаточность, выявляемая у больных РС, может повышать экспрессию молекул адгезии, в частности,

молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), цереброваскулярным эндотелием,

что может привести к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера. Воспаленный и активированный эндотелий может выделять провоспалительные цитокины, моноциты в этих условиях могут превратиться в антиген-представляющие клетки и начать аутоиммунную атаку против

миелин-содержащих клеток [146]. С другой стороны, ХЦВН, за счет

повышения траснмурального венозного давления, может приводить к повреждению ГЭБ и локальной экстравазации эритроцитов, а их

42

экстравазальный гемолиз приводит к накоплению железа, запускающего свободно-радикальный каскад и развитие воспалительной реакции.

Другие опубликованные исследования, направленные на изучение ХЦВН, не подтвердили высокую частоту аномального венозного оттока в головном мозге при РС и показали большую вариабельность ее распространенности в группах пациентов с РС и в контрольной группе [34, 45, 54, 116, 150, 165, 177, 178],

оспаривая ее патогенетическую значимость при РС [93, 133]. По мнению

M.D’haeseleer с соавт., 2011, наличие хронической цереброспинальной венозной недостаточности у пациентов с рассеянным склерозом по сравнению со здоровыми лицами можно объяснить замедленным мозговым венозным кровотоком, вторичным по отношению к пониженной перфузии головного мозга [50].

С учетом представленных данных логично выглядят результаты эпидемиологических исследований, демонстрирующие более высокий риск развития ишемического инсульта у больных РС, по сравнению с людьми, его не имеющими. Лежащий в основе этого механизм неизвестен, но предположительно связан с эндотелиальной дисфункцией, вторичной по отношению к воспалительной активности болезни, и повышенной концентрацией гомоцистеина в плазме крови [50].

6.Курение и рассеянный склероз.

Давно известно, что курение является одним из важнейших факторов,

приводящих к повреждению эндотелия сосудов [20, 25, 123].

Существует несколько теорий повреждающего воздействия компонентов сигаретного дыма на сосудистый эндотелий. К ним относится как приямое повреждение эндотелиоцитов, так и такие опосредованные механизмы

43

воздействия, как трансформация моноцитов в макрофаги секретирующего типа и выработка ими цитокинов, образование антител к гликопротеинам табака,

секреция повреждающих медиаторов и другие [20].

Хорошо известно влияние курения на иммунную систему – курильщики имеют более высокий уровень С-реактивного белка, фибриногена и других факторов воспаления, к тому же у них может наблюдаться и дизрегуляция Т- и

В-клеточного гомеостаза. Уже давно доказано, что курение увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний, таких, как ревматоидный артрит,

системная красная волчанка, рассеянный склероз. Широко известна и отрицательная роль данного фактора на течение и прогноз рассеянного склероза [26, 86, 114, 130, 170].

Существуют доказательства того, что курильщики имеют более высокий риск развития РС и его быстрого прогрессирования [114].

Оксид азота (NO), содержащийся в сигаретах, может вызывать митохондриальное повреждение, ведущее к аксональной дегенерации и некрозу олигодендроцитов, а окись углерода действует также на периферическом уровне, блокируя оксигенацию тканей, что может приводить к усилению демиелинизирующего процесса [123].

Исследование, проведенное на крысах, показывают, что никотин действует непосредственно на микрососуды паренхимы мозга и белки плотных контактов ГЭБ, и в результате этого воздействия увеличивается приток веществ,

способных проникать через ГЭБ в ткань мозга; сходным образом изменяется и кровоток в глубоких сосудах мозга [130]. Таким образом, никотин может способствовать и проникновению активированных лимфоцитов через ГЭБ и вызывать или усиливать демиелинизацию.

Рассматриваются различные возможные молекулярные механизмы отрицательного воздействия курения на демилинизирующий процесс, такие как иммунологические нарушения, прямое цитотоксическое воздействие на

44

нейроны и олигодендроциты, вызываемое курением, однако точные причины данного явления до конца не известны.

7. Заключение.

Учитывая последние данные о важности сосудистого фактора в развитии рассеянного склероза, а также его влияния на течение и прогрессирование заболевания, можно предполагать, что у пациентов с РС имеется дисфункция эндотелия, также тесно связанная с повреждением ГЭБ и нарушением его целостности, что позволяет лимфоцитам проникать в паренхиму мозга и инициировать аутоиммунную атаку.

Существуют работы, рассматривающие изменения отдельных показателей функции эндотелия при РС, однако до сих пор не проводилось комплексного изучения наличия и распространенности эндотелиальной дисфункции, ее связи с течением и прогрессированием заболевания и его терапией. Это делает актуальными исследования, посвященные более глубокому изучению состоянию эндотелия у пациентов с РС.

Изучение роли патологии эндотелия позволит лучше понять механизм развития РС, а своевременное ее выявление и коррекция (фармакотерапия веществами, снижающими проницаемость или уменьшающими экспрессию молекул адгезии, возможно – сосудистая и метаболическая терапия), в

конечном итоге позволит снизить инвалидизацию и улучшить качество жизни пациентов.

45

Глава 2.

Материалы и методы.

1. Клиническая характеристика больных рассеянным склерозом,

включенных в исследование и контрольной группы.

В исследование были включены 112 пациентов с достоверным диагнозом рассеянный склероз (РС) по критериям McDonald et all 2005 и 2010 года.

Всем пациентам было проведено комплексное клиническое и неврологическое обследование, исследование лабораторных показателей

(анализ сыворотки крови на С-реактивный белок (СРБ) высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом; на содержание молекул адгезии sICAM- 1, sPECAM-1, sE-selectin, sP-selectin, на содержание матриксной металлопротеиназы 9 (ММР-9) методом ИФА; исследование плазмы крови на антиген фактора Фон Виллебранда (vWf) методом ИФА). 43 пациентам было проведено исследование УЗИ сосудистой стенки с проведением пробы на реактивную гиперемию. 33 пациентам было выполнено исследование крови для подсчета количества десквамированных эндотелиоцитов с использованием камеры Горяева по методу J.Hladovec (1978) – данный фрагмент работы выполнен совместно с сотрудниками кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ЯГМУ И.Е.Юнониным и А.В.Трофимовой.

Набор пациентов в исследование проводился на основании нижеперечисленных критериев включения:

1)Достоверный диагноз РС по критериям McDonald et all 2005 или 2010

года.

46

2)Любой возраст пациентов.

3)Любой тип течения РС.

4)Любая стадия РС (при обострении процесса больные включались до проведения пульс-терапии метилпреднизолоном).

5)Применение любого препарата из группы ПИТРС или отсутствие терапии ПИТРС.

6)Сопутствующая метаболическая терапия препаратами альфа-липоевой кислоты или ее отсутствие.

7)Больной способен понять и дать информированное согласие.

8)Больной готов к сотрудничеству и способен следовать требованиям исследования.

Критерии не включения пациентов в исследование были следующими:

1)Установленные сопутствующие состояния, которые сопровождаются эндотелиальной дисфункцией (дислипидемия, неконтролируемая артериальная гипертензия).

2)Выраженное интелектуально-мнестическое снижение.

3)Тяжелые соматические заболевания.

4)Беременность.

Критерием исключения являлось нежелание пациента продолжать участие в определенных процедурах исследования, описанных в информированном согласии.

В исследование были включены 112 пациентов с РС (73 женщины, 39

мужчин) в возрасте от 17 до 63 лет (средний возраст 37,09±1,05лет) (таблица

2.1).

47

Таблица 2.1. Распределение больных по полу и возрасту.

Длительность заболевания на момент исследования составила в среднем

8,56±0,78 (Ме=36, Мо=23, квартиль=16,5) лет и колебалась от 1 месяца до 43

лет. 80 пациентов (71,4%) имели ремиттирующее течение заболевания (РРС), 15

из них (13,4%) на момент исследования находились в стадии обострения заболевания. 21 человек (18,8%) – пациенты с вторично-прогрессирующим типом течения заболевания (ВПРС), 10 (8,9%) из них на момент исследования находились в стадии прогрессирования. У 11 человек (9,8%) наблюдалось первично-прогрессирующее течение (ППРС), 3 из них (2,7%) находились в стадии прогрессирования (см. таблицы 2.2, 2.3, 2.4).

43 пациента (42,6%) из группы РРС и ВПРС не получали ПИТРС на момент исследования, 58 (57,4%) – получали лечение ПИТРС (18 человек получали глатирамера ацетат, 16 – интерферон бета 1а, 18 – интерферон бета 1б, 4 –

митоксантрон, 1 – натализумаб, 1 – финголимод). Срок ПИТРС колебался от 1

месяца до 9 лет и в среднем составил 3,45±0,31 год (Ме=3, Мо=3, квартиль=3,7) (см. таблицы 2.2, 2.3, 2.5).

Таблица 2.2. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных РРС.

48

49

Таблица 2.5. Терапия ПИТРС и стадия заболевания.

18 пациентам (16 с РРС, 2 с ВПРС, все без клинических признаков активности заболевания) из группы, не получавшей терапию ПИТРС на момент начала исследования, было выполнено лабораторное исследование крови в динамике (до начала иммуномодулирующей терапии и на фоне ее применения).

Средняя длительность терапии ПИТРС в данной группе пациентов составила

0,99±0,07 года (от 6 месяцев до 1,5 лет, Ме=1, Мо=1, квартиль=0,4), ни у кого из них не наблюдалось клинических обострений на фоне назначенной терапии.

34 пациентам было выполнено МРТ исследование с контрастированием в пределах 1 месяца от момента исследования крови, 22 пациентам – в пределах от 1 до 3 месяцев.

В контрольную группу вошли 28 клинически здоровых добровольцев (18

женщин, 10 мужчин), возрастом от 17 до 63 лет (в среднем 30,2±2,06 лет,

Ме=27,5, Мо=21,0, квартиль=10,5). Группы были сопоставимы по возрасту и полу (см. таблицу 2.6). При анализе результатов исследования крови для подсчета количества десквамированных эндотелиоцитов по методу J.Hladovec (1978) использовались данные анализа плазмы крови 22 человек из группы здоровых добровольцев.

50

Таблица 2.6. Распределение исследуемых групп по полу и возрасту.

Всем пациентам с РС на момент включения в исследование проводилось клинико-демографическое и эпидемиолого-социальное обследование для выявления дополнительных факторов риска развития эндотелиальной дисфункции.

9 пациентов отмечали у себя редкие подъемы артериального давления, у 5

человек на момент исследования был установлен диагноз гипертонической болезни, все они регулярно принимали гипотензивные препараты и у них были достигнуты целевые цифры артериального давления. 13 человек курили. ИМТ обследованных пациентов колебался от 15,5 до 38,8 кг/м2 и в среднем составил

23,38±0,49 кг/м2 (Ме=23,59, Мо=24,51, квартиль=5,53) (у 8 пациентов наблюдался дефицит массы тела, у 10 – избыток массы тела, у 6 – ожирение, у 88 ИМТ находился в пределах нормальных показателей).

В неврологическом статусе у большинства пациентов преобладали симптомы поражения пирамидной системы – 85,7%. При этом наиболее часто встречались признаки патологии без двигательных нарушений – в виде пирамидной недостаточности (32,1%) или нижнего парапареза (30,4%),

монопарезы конечностей (10,7%), гемипарезы (7,1%) и тетрапарезы (5,4%)

встречались реже. Во всех случаях наблюдалось повышение глубоких

(сухожильных и периостальных) рефлексов и снижение поверхностных рефлексов. Наличие парезов сопровождалось изменениями мышечного тонуса:

наиболее часто встречалось повышение тонуса по спастическому типу (30,4%),