диссертации / 129
.pdf61
Глава 3.
Результаты собственных исследований.
1.Фактор Фон Виллебранда.
Вгруппе пациентов с рассеянным склерозом уровень антигена фактора фон Виллебранда колебался от 0,5 до 2,2 Ед/мл и в среднем составил 1,4±0,04 (Ме=1,42, Мо=multiple, квартиль=0,5) Ед/мл. В группе контроля (28 клинически здоровых добровольцев) этот уровень колебался от 0,6 до 1,3 Ед/мл и в среднем составил 0,94±0,04 (Ме=0,90, Мо=multiple, квартиль=0,3) Ед/мл, что достоверно ниже, чем в группе РС (р<0,001).
Втаблице 3.1.1 и на рисунке 3.1.2 представлены результаты уровня антигена
vWf в различных группах пациентов РС и группе контроля (Ед/мл).
Тип |
РРС |
|
|
ВПРС |
|
|
ППРС |
|
|
Контроль |
||
течения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
стадия |
Ремиссия |
обострение |
общий |
стабилизация |
|
прогрессирование |
общий |
стабилизация |
|
прогрессирование |
общий |
общий |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
n |
65 |
15 |
80 |
11 |
|
10 |
21 |
8 |
|
3 |
11 |
28 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Среднее |
1,33 |
1,6 |
1,38 |
1,22 |
|
1,73 |
1,46 |
1,34 |
|
1,7 |
1,44 |
0,94 |
значение, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ед/мл |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ме |
1,40 |
1,7 |
1,44 |
1,30 |
|
1,77 |
1,38 |
1,2 |
|
1,70 |
1,30 |
0,90 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Мо |
1,5 |
1,6 |
1,6 |
1,2 |
|
нет |
разн |
1,2 |
|
нет |
1,2 |
разн |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Квартиль |
0,58 |
0,17 |
0,58 |
0,18 |
|
0,36 |
0,52 |
0,35 |
|
0,80 |
0,50 |
0,30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
62
Рисунок 3.1.2
Из представленных результатов видно, что уровни антигена vWf в крови пациентов с РС выше, чем у здоровых добровольцев, что доказывает наличие повреждения эндотелия, и, соответственно, эндотелиальной дисфункции в группе пациентов с рассеянным склерозом.
Повышение значений антигена vWf выше среднего наблюдалось у 63
пациентов (56,25%):
14 пациентов с РРС в стадии обострения (из 15 человек),
8 пациентов с ВПРС и 2 пациента с ППРС в стадии прогрессирования (из
10 и из 3 соответственно),
16 пациентов с РРС до назначения терапии ПИТРС в стадии клинической ремиссии (из 31),
1 пациент с ВПРС до назначения ПИТРС в стадии клинической стабилизации (из 3),
6 пациентов с РРС с коротким сроком ПИТРС в стадии клинической ремиссии (из 8),
63
6 пациентов с РРС в стадии клинической ремиссии, у которых были обнаружены антитела к ТПО и/или ТГ (из 10),
6 пациентов с РРС и 1 пациент с ВПРС, находящиеся на длительной терапии ПИТРС без клинических признаков активности заболевания, 3
пациента с ППРС в стадии стабилизации.
Было проведено сравнение результатов vWf между различными группами пациентов с РС в зависимости от пола, возраста, типа течения, стадии заболевания, терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, активности по данным МРТ.
Достоверных корреляционных связей и значимых отличий в зависимости от пола и возраста пациентов выявлено не было. Были найдены статистически значимые корреляционые связи уровня фактора Фон Виллебранда со стадией заболевания (N=112, Spearman R=0,2 , t(N-2)=2,00, р=0,047).
При сравнении уровня vWf в группах пациентов РС по типу течения не было выявлено достоверных различий (см. таблицу 3.1.3).
Таблица 3.1.3 Фактор фон Виллебранда и тип течения заболевания.
Сравниваемые |
U критерий |
Критерий |
Критерий |
группы |
Манна-Уитни |
Колмогорова- |
Краскелла- |
пациентов |
|
Смирнова |
Уоллеса |
|
|
|
|
РРС и ВПРС |
р=0,63 |
р>0,1 |
|
|
|
|
|
РРС и ППРС |
р=0,98 |
р>0,1 |
|
|
|
|
|
ВПРС и ППРС |
р=0,61 |
р>0,1 |
|
|
|
|
|
РРС, ВПРС и |
|
|
р=0,87 |
ППРС |
|
|
|
|
|
|
|
При сравнении групп по стадии заболевания, было выявлено достоверное
повышение уровня vWf в группах пациентов с обострением (по сравнению с
64
ремиссией) и прогрессированием (по сравнению со стабилизацией) – см.
таблицу 3.1.4, рисунок 3.1.2 – что может свидетельствовать об усилении повреждения эндотелия при активности заболевания.
Таблица 3.1.4 Фактор фон Виллебранда и стадия РС.
Сравниваемые группы |
U критерий |
Критерий |
Критерий |
пациентов |
Манна- |
Колмогорова- |
Краскелла- |
|
Уитни |
Смирнова |
Уоллеса |
|
|
|
|
Ремиссия и обострение |
р=0,006 |
р<0,01 |
|
|
|
|
|
Стабилизация и |
р=0,001 |
р<0,005 |
|
прогрессирование |
|
|
|
|
|
|
|
Ремиссия+ стабилизация и |
р=0,00002 |
р<0,001 |
|
обострение+прогрессирование |
|
|
|
|
|
|
|
Ремиссия, обострение, |
|
|
р=0,0002, Н(3, |
стабилизация, |
|
|
N=112)=19,73. |
прогрессирование |
|
|
|
|
|
|
|
При дальнейшем анализе данных производилось сравнение значения vWf в
группах с различной иммуномодулирующей терапией, результаты представлены в п.3.6.
Достоверной связи высоких уровней фактора фон Виллебранда с накоплением контраста по данным МРТ выявлено не было (таблица 3.1.7),
также как и связи с баллом по шкале EDSS (таблица 3.1.8) и скоростью накопления неврологического дефицита (N=97, Spearman R=-0,1 , t(N-2)=-0,14,
р=0,89).
Таблица 3.1.7. vWf и активность на МРТ.
65
|
Среднее |
Диапазон |
U критерий |
Критерий |
|
значение |
колебаний в |
Манна-Уитни |
Колмогорова- |
|
vWf, Ед/мл |
группе, Ед/мл |
|
Смирнова |
|
|
|
|
|
Есть |
1,50±0,05 |
0,9-2 |
р=0,08 |
р>0,1 |
накопление |
(Ме=1,5, |
|
|
|
контраста по |
Мо=разн, |
|
|
|
|
|
|
|
|
данным МРТ, |
квартиль=0,43) |
|
|
|
|
|
|
|
|
n=39 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Нет |
1,29±0,11 |
0,5-1,9 |
|
|
накопления |
(Ме=1,3, |
|
|
|
контраста по |
Мо=1,2, |
|
|
|
|
|
|
|
|
данным МРТ, |
квартиль=0,54) |
|
|
|
|
|
|
|
|
n=15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 3.1.8. vWf и EDSS.
Балл |
по |
Среднее |
Диапазон |
U критерий |
Критерий |
шкале EDSS |
значение |
колебаний в |
Манна-Уитни |
Колмогорова- |
|
|
|
vWf, Ед/мл |
группе, Ед/мл |
|
Смирнова |
|
|
|
|
|
|
0-3, n=62 |
1,36±0,05 |
0,5-2 |
р=0,35 |
р>0,1 |
|
|
|
(Ме=1,42, |
|
|
|
|
|
Мо=1,6, |
|
|
|
|
|
квартиль=0,54) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3,5 и |
более, |
1,44±0,06 |
0,61-2,2 |
|
|
n=50 |
|
(Ме=1,42, |
|
|
|
|
|
Мо=1,2, |
|
|
|
|
|
квартиль=0,50) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Поскольку фактор фон Виллебранда считается классическим маркером
повреждения эндотелия, исходя из полученных данных, можно сделать вывод о
66
наличии у пациентов РС эндотелиальной дисфункции, которая напрямую связана с активностью заболевания, и он может рассматриваться, как потенциальный маркер активности РС.
2.С-реактивный белок.
Вгруппе пациентов с рассеянным склерозом уровень СРБ колебался от 0,14
до 26,82 мг/л (референтные значения от 0 до 5 мг/л) и в среднем составил
2,19±0,44 (Ме=1,02, Мо=multiple, квартиль=2,02) мг/л. В группе контроля (28
клинически здоровых добровольцев) этот уровень колебался от 0,13 до 6,5 мг/л
и в среднем составил 1,53±0,27 (Ме=1,06, Мо= no mode, квартиль=1,59) мг/л.
Статистически достоверных различий между группой пациентов и группой контроля найдено не было (р=0,91).
В таблице 3.2.1 представлены результаты уровня СРБ в различных группах пациентов РС и группе контроля (мг/л).
Тип |
РРС |
|
|
ВПРС |
|
|
ППРС |
|
|
Контр |
||
течения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
оль |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
стадия |
Ремиссия |
обострение |
общий |
стабилизация |
|
прогрессирование |
общий |
стабилизация |
|
прогрессирование |
общий |
общий |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
n |
65 |
15 |
80 |
11 |
|
10 |
21 |
8 |
|
3 |
11 |
28 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Среднее |
1,91 |
3,22 |
2,16 |
1,89 |
|
2,38 |
2,12 |
1,58 |
|
5,05 |
2,53 |
1,53 |
значение, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мг/л |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ме |
0,85 |
1,69 |
0,88 |
1,42 |
|
1,32 |
1,35 |
1,04 |
|
3,02 |
1,56 |
1,06 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Мо |
0,34 |
нет |
0,34 |
нет |
|
нет |
Нет |
Нет |
|
нет |
нет |
нет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Квартиль |
1,4 |
5,63 |
1,57 |
2,99 |
|
3,57 |
2,84 |
1,25 |
|
8,68 |
2,0 |
1,59 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
67
Повышение СРБ выше нормальных значений наблюдалось у 10 пациентов
(8,93%) из всего числа обследованных:
У 4 пациентов с РРС на фоне обострения заболевания и у 3 пациентов на фоне прогрессирования заболевания (2 с ВПРС, 1 с ППРС) – 35% от общего числа пациентов с активностью заболевания,
У 3 пациентов с РРС без клинических признаков обострения и без указаний на какие-либо сопутствующие заболевания на момент обследования.
Было проведено сравнение результатов СРБ между различными группами пациентов с РС в зависимости от пола, возраста, типа течения, стадии заболевания, терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, активности по данным МРТ.
Найдены статистически значимые корреляционые связи повышения уровня СРБ с увеличением возраста пациентов (N=112, Spearman R=0,20, t(N-2)=2,18,
р=0,031), со стадией заболевания (повышение уровня СРБ при большей активности заболевания) (N=112, Spearman R=0,24, t(N-2)=2,55, р=0,012),
повышения уровня СРБ с повышением уровня EDSS (N=112, Spearman R=0,27, t(N-2)=2,88, р=0,005), а также повышения уровня СРБ с повышением уровня ММР-9 (N=112, Spearman R=0,21, t(N-2)=2,25, р=0,026).
При сравнении уровня СРБ в группах пациентов РС по типу течения не было выявлено достоверных различий (см.таблицу 3.2.2).
Таблица 3.2.2 СРБ и тип течения заболевания.
Сравниваемые |
U критерий |
Критерий |
Критерий |
группы |
Манна-Уитни |
Колмогорова- |
Краскелла- |
пациентов |
|
Смирнова |
Уоллеса |
|
|
|
|
РРС и ВПРС |
р= 0,28 |
р>0,1 |
|
|
|
|
|
|
|
68 |
|
|
|
|
|
РРС и ППРС |
р= 0,11 |
р>0,1 |
|
|
|
|
|
ВПРС и ППРС |
р= 0,57 |
р>0,1 |
|
|
|
|
|
РРС, ВПРС и |
|
|
р=0,207 |
ППРС |
|
|
|
|
|
|
|
При сравнении групп по стадии заболевания, была отмечена ассоциация повышения уровня СРБ с активностью заболевания (см. рисунок 3.2.3, таблицы
3.2.4 и 3.2.5) и выявлено достоверное повышение СРБ в группе пациентов в обострении и прогрессировании при сравнении с группой в ремиссии и стабилизации. Полученные результаты также свидетельствуют об усилении повреждения эндотелия при активности РС.
Рисунок 3.2.3. С-реактивный белок и стадия рассеянного склероза.
Таблица 3.2.4. СРБ и стадия РС
Сравниваемые группы |
U критерий |
Критерий |
Критерий |
пациентов |
Манна- |
Колмогорова- |
Краскелла- |
|
Уитни |
Смирнова |
Уоллеса |
|
|
|
|
Ремиссия и обострение |
р=0,059 |
р>0,1 |
|
|
|
|
|
Стабилизация и |
р=0,34 |
р>0,1 |
|
прогрессирование |
|
|
|
|
|
|
|
69
Ремиссия+ стабилизация и |
р=0,016 |
р<0,1 |
|
обострение+прогрессирование |
|
|
|
|
|
|
|
Ремиссия, обострение, |
|
|
Н(3, |
стабилизация, |
|
|
N=112)=7,47, |
прогрессирование |
|
|
р=0,058 |
|
|
|
|
Таблица 3.2.5. Уровень СРБ в зависимости от клинической активности
заболевания.
Стадия РС |
Среднее |
Диапазон |
|
U критерий |
Критерий |
|
значение |
колебаний |
в |
Манна- |
Колмогорова- |
|
СРБ, мг/л |
группе, мг/л |
Уитни |
Смирнова |
|
|
|
|
|
|
|
Ремиссия и |
1,88±0,39 |
0,14-26,82 |
|
р=0,016 |
р<0,1 |
стабилизация, |
|
|
|
|
|
n=84 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Обострение и |
3,12±0,63 |
0,26-12,1 |
|
|
|
прогрессирование, |
|
|
|
|
|
n=28 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Далее производилось сравнение значения СРБ в группах с различной терапией ПИТРС, результаты представлены в п.3.6.
Достоверной связи высоких уровней СРБ с накоплением контраста по данным МРТ выявлено не было, также как и связи с баллом по шкале EDSS (таблица 3.2.6) и скоростью накопления неврологического дефицита (N=97,
Spearman R=0,11, t(N-2)=1,02, р=0,31).
Таблица 3.2.6. СРБ и активность на МРТ.
70
|
|
Среднее |
Диапазон |
U критерий |
Критерий |
|
|
значение |
колебаний в |
Манна-Уитни |
Колмогорова- |
|
|
СРБ, мг/л |
группе, мг/л |
|
Смирнова |
|
|
|
|
|
|
Есть |
|
1,91±0,37 |
0,21-12,1 |
р=0,44 |
р>0,1 |
накопление |
|
(Ме=0,98, |
|
|
|
контраста |
по |
Мо=0,39, |
|
|
|
данным МРТ, |
квартиль=1,51) |
|
|
|
|
n=39 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Нет |
|
1,80±0,68 |
0,2-9,41 |
|
|
накопления |
|
(Ме=0,78, |
|
|
|
контраста |
по |
Мо=нет, |
|
|
|
данным МРТ, |
квартиль=1,37) |
|
|
|
|
n=15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 3.2.7. СРБ и EDSS. |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
Балл по |
|
Среднее |
Диапазон |
U критерий |
Критерий |
шкале EDSS |
значение |
колебаний в |
Манна-Уитни |
Колмогорова- |
|
|
|
СРБ, мг/л |
группе, мг/л |
|
Смирнова |
|
|
|
|
|
|
0-3, n=62 |
|
2,31±0,56 |
0,2-26,82 |
р=0,054 |
р<0,1 |
|
|
(Ме=0,82, |
|
|
|
|
|
Мо=0,34, |
|
|
|
|
|
квартиль=1,49) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3,5 и более, |
|
2,04±0,3 |
0,14-10,41 |
|
|
n=50 |
|
(Ме=1,35, |
|
|
|
|
|
Мо=разн, |
|
|
|
|
|
квартиль=2,09) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Поскольку отмечено повышение СРБ преимущественно в стадии обострения и прогрессирования, он, как белок острой фазы, по-видимому, отражает текущий воспалительный процесс.