диссертации / 129

121

достоверно более высокие уровни sЕ-selectin при РРС можно объяснить различными механизмами ЭД в начале заболевания, которые изменяются по мере его прогрессирования. Обнаружена тенденция, что снижение уровней Е-

селектина совпадает с повышением Р-селектина, однако корреляционные связи между ними не достигли достоверного уровня.

Как же упоминалось, выявлено положительное влияние ПИТРС на уменьшение эндотелиальной дисфункции (по уровню фактора фон Виллебранда). Это подтверждается и результатами, полученными при исследовании молекул адгезии (снижение E-selectin на фоне ПИТРС,

отрицательная корреляция уровня sICAM-1 на фоне увеличения длительности ПИТРС, увеличение Р-selectin на фоне увеличения длительности ПИТРС).

Таким образом, наиболее перспективными информативными маркерами из группы молекул адгезии могут являться sPECAM-1 и Е-selectin, по уровню которых можно судить об эффективности терапии РС.

Достоверное повышение уровня десквамированных эндотелиоцитов в крови пациентов с РС, как и предыдущие показатели, подтверждает факт наличия ЭД и ее связь с активностью процесса. К сожалению, из-за небольшого количества наблюдений, достоверных различий между разными группами пациентов выявлено не было и выяснить действительную потенциальную практическую значимость данного показателя не удалось, но можно с уверенностью сказать,

что он может использоваться для выявления наличия текущего повреждения эндотелия. Литературных данных, рассказывающих о схожих исследованиях при рассеянном склерозе найдено не было, вероятно из-за недостаточной распространенности и трудоемкости методики.

Ранее широко исследовалось диагностическое значение С-реактивного белка при рассеянном склерозе, поскольку данное исследование является широко распространенным и доступным. Часть литературных данных подтверждает предположение о том, что повышение СРБ связано с активностью процесса.

122

Например, исследование 2005 года показало сходные данные - значения в группе РС (вне обострения и прогрессирования) и здоровых добровольцев не различаются, но при обострении и прогрессировании достоверно повышаются

[147], исследование 1996 года (без группы контроля, только на пациентах с РРС) – повышение СРБ при РРС и ВПРС [74]. В некоторых работах СРБ исследовался с позиции того, что при РС может иметь место хронический воспалительный процесс, приводящий к повышенному окислительному стрессу, также в результате постепенно нарастающей инвалидизации снижается физическая активность пациентов, что в сочетании с текущим аутоиммунным воспалением может создавать высокую восприимчивость к субклиническому атеросклерозу и сосудистой дисфункции [66, 136], но не было обнаружено достоверного повышения уровней СРБ у пациентов с рассеянным склерозом в ремиссии по сравнению со здоровыми добровольцами.

Эти данные согласуются с полученными в данном исследовании и заставляют предположить, что дисфункция эндотелия при РС, несколько отличается от ЭД в ее классическом представлении и слабо связана с поражением в первую очередь артериального звена сосудистого русла. Об этом свидетельствует тот факт, что уровень СРБ при РС практически не выходит за рамки нормальных значений (за исключением единичных случаев) и

достоверно не отличается от группы контроля, в то время как при классической ЭД наблюдается повышение уровня СРБ. В группе РС повышение СРБ наблюдалось в основном при активности процесса (в некоторых случаях обострения и прогрессирования), также была выявлена его корреляция с уровнем ММР-9, наиболее вероятно свидетельствует о связи СРБ с активностью воспалительного процесса и текущим повреждением ГЭБ.

При рассеянном склерозе, в отличие от классических представлений об ЭД,

согласно полученным данным, редко наблюдались атеросклеротические изменения сосудов и нарушение эндотелий-зависимой вазодилятации, что подтверждают и данные других исследований. В исследовании 2011 года,

123

помимо уровней СРБ, сравнивались данные УЗИ исследования сосудов (поток-

опосредованная дилятация и проба с реактивной гиперемией) в небольших группах пациентов с РС в ремиссии по сравнению со здоровыми добровольцами, и не было выявлено никакой разницы между данными группами [66]. Схожее исследование 2012 года, выполненное на более крупной группе пациентов и здоровых добровольцев (исследовался уровень СРБ,

плетизмография, оценка комплекса «интима-медиа» сонной артерии и проба с реактивной гиперемией), обнаружило достоверно худшие результаты по данным плетизмографии и реактивной гиперемии у пациентов с рассеянным склерозом, но также не показало достоверных данных за более часто встречающиеся атеросклеротические изменения при РС [136]. Таким образом,

полученные в настоящем исследовании данные, как и данные литературных источников, дополнительно свидетельствует о том, что артериальное звено при рассеянном склерозе затронуто слабо. А поскольку артериальное звено не страдает, но наблюдаются признаки повреждения эндотелия, можно предположить, что идет преимущественно повреждение венозных сосудов. За это косвенно свидетельствует и хроническая церебральная венозная недостаточность, выявляемая у пациентов с РС [175, 176], а главное - данные патологоанатомических исследований, согласно которым участки демиелинизации обычно прослеживаются вдоль хода вен, нередко тромбированных, а в толще бляшки РС встречаются изменения просвета мелких сосудов с зонами тромбоза и микрогеморрагии [29, 164].

Стоит отметить тот факт, что обнаружены корреляции уровня СРБ с возрастом пациентов и с измененной пробой на реактивную гиперемию по данным УЗИ сосудов. Судя по этому, можно говорить о том, что с возрастом у пациентов с РС начинают появляться и признаки повреждения артериального звена сосудистого русла, в связи с чем и обнаруживаются более традиционные маркеры ЭД (повышение СРБ, атеросклеротические изменения на УЗИ,

нарушение эндотелий-зависимой вазодилятации). Присоединение классической

124

ЭД можно объяснить не только прогрессированием заболевания, но и другими факторами ЭД, наблюдающимися у всех людей вне зависимости от заболевания РС – часто появляющимися с возрастом проблемами с повышением давления,

неправильным питанием, гиподинамией, нарушением липидного спектра и т.п.

В сторону этого предположения также говорит и обнаруженная корреляция уровня СРБ с индексом массы тела. Вероятно, рост уровня Р-селектина с увеличением длительности заболевания также может быть связан как раз с присоединением классической эндотелиальной дисфункции при повреждении артериального звена сосудистого русла.

Также необходимо упомянуть и роль в развитии ЭД такого распространенного фактора, как курение, поскольку доказано его отрицательное влияние на функции эндотелия [20, 25, 123]. Хорошо известно влияние курения на иммунную систему – курильщики имеют более высокий уровень С-реактивного белка, фибриногена и других факторов воспаления, к

тому же у них может наблюдаться и дизрегуляция Т- и В-клеточного гомеостаза. Существуют доказательства того, что курильщики имеют более высокий риск развития РС и его быстрого прогрессирования [114]. Как упоминалось ранее, давно выявлена взаимосвязь отрицательного его влияния на течение и прогноз РС [26, 86, 114, 130, 170] . Полученные данные также свидетельствуют об этом. Можно полагать, что обнаруженные корреляции факта курения и более высоких цифр СРБ и Р-selectin подтверждают то, что курение дополнительно способствует развитию ЭД (наиболее вероятно - с

повреждением артериального звена сосудистого русла), что согласуется с данными о том, что курение провоцирует и ускоряет повреждение эндотелия.

Также можно предположить, что ЭД, которая присутствует при РС и усиливается из-за курения, является одним из патогенетических механизмов,

ухудшающих прогноз и течение заболевания у курящих пациентов.

Выявленная при рассеянном склерозе эндотелиальная дисфункция, ее особенности и связи с активностью заболевания и проводимой терапией

125

предполагают необходимость дальнейшего изучения повреждения эндотелия при рассеянном склерозе для более тонкого изучения данного явления. Также представляет интерес изучение влияния дополнительных методов коррекции эндотелиальной дисфункции на эффективность лечения рассеянного склероза.

126

Выводы.

1)При рассеянном склерозе у всех обследованных пациентов даже при небольшой длительности заболевания наблюдается эндотелиальная дисфункция, подтвержденная наличием в крови пациентов ее маркеров – повышенных уровней антигена фактора фон Виллебранда и молекул адгезии (sICAM-1, sPECAM-1, sE-selectin, sP-selectin), а также десквамированных эндотелиоцитов в сравнении со здоровыми добровольцами.

2)Эндотелиальная дисфункция при рассеянном склерозе усиливается при активности заболевания, что подтверждается повышением уровня антигена фактора фон Виллебранда (а у 35% пациентов - и С-реактивного белка) во время обострения и прогрессирования заболевания, а также усилением повреждения гематоэнцефалического барьера (повышение уровней ММР-9 при наличии контрастируемых очагов на МРТ,

корреляция уровня ММР-9 с количеством активных очагов). Связи эндотелиальной дисфункции с какими-либо особенностями неврологической симптоматики не отмечено.

3)Эндотелиальная дисфункция при рассеянном склерозе уменьшается при длительном иммуномодулирующем лечении ПИТРС, что подтверждается снижением уровня антигена фактора фон Виллебранда, sE-selectin и

повышением уровня sPECAM-1.

4)Из факторов, традиционно связываемых с эндотелиальной дисфункцией,

при рассеянном склерозе наиболее значимым влиянием обладает курение,

усиливающее повреждение эндотелия, что подтверждается сниженным уровнем sPECAM-1 и повышением уровня sР-selectin у курящих пациентов по сравнению с некурящими, а также корреляцией с курением более высоких уровней С-реактивного белка.

127

5)Эндотелиальная дисфункция при рассеянном склерозе отличается от эндотелиальной дисфункции при других воспалительных заболеваниях тем, что при рассеянном склерозе редко наблюдается повышение уровня С-реактивного белка (по сравнению с группой здоровых добровольцев), а

также редко встречаются изменения сосудодвигательной функции сосудов и их атеросклеротическое поражение.

128

Практические рекомендации.

1)Высокие уровни антигена фактора фон Виллебранда и ММР – 9 могут использоваться в качестве дополнительных маркеров активности патологического процесса при рассеянном склерозе, что в сложных случаях помогает определить тактику ведения больных.

2)Пациентам с рассеянным склерозом в целях ранней оценки эффективности терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, рекомендуется проведение исследования плазмы крови на уровень антигена фактора фон Виллебранда, сывороточного уровня молекул адгезии sPECAM-1 и Е-слектина до начала терапии и на фоне терапии. Сохранение высоких уровней показателей vWf и Е-селектина, а

также невысокого сывороточного уровня sPECAM-1 через 6 месяцев лечения является дополнительным признаком возможной неэффективности ПИТРС. В этом случае следует рассмотреть вопрос о смене терапии.

3)При рассеянном склерозе с целью уменьшения эндотелиальной дисфункции рекомендован отказ от курения, поддержание оптимального веса.

129

Список литературы.

1)Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ./Под ред. Дж. Б. Финдлея, У. Г. Эванза. – М.: Мир, 1990. - 424 с.: ил.

2)Буквальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции/ В.И.Буквальцев, Т.В.Камышова, М.Б.Спасская // Клиническая фармакология и терапия. –

2002. – Т.11, №5. – С. 30–32.

3)Вериго, Я.И. Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца / Я.И.Вериго, И.В.Демко, М.М.Петрова, Е.А.Собко, М.Г.Мамаева // Сибирское медицинское обозрение. – 2014. –

№ 5 (89). – С. 23-28.

4)Вишневская, В.Ю. Эндотелиальная дисфункция и возраст/

В.Ю.Вишневская // Врачебная практика. – 2003. – №4. – С.5-10.

5)Волошин, П.В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П.В.Волошин, В.А.Малахов, А.Н.Завгородняя. – Харьков,

2006. – 92 с.

6)Гистология (Введение в патологию) / Под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Чалышева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 1997. – 960 с.: ил.

7)Грищенко, А.Б. Характеристика цереброваскулярных нарушений у больных рассеянным склерозом, их связь с патологией магистральных сосудов головы и способ коррекции / А.Б.Грищенко, С.К.Евтушенко, Д.Л.Винокуров // Український неврологічний журнал. – 2009. – №1. – С.

28-31.

8)Гусев, Е.И. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения / Е.И.Гусев, А.Н.Бойко. – М.: Губернская медицина,

2001. – 128 с.

130

9)Гусев, Е.И. Вклад нарушений микроциркуляции в формировании клинической картины рассеянного склероза в возрасте после 45 лет и возможные направления коррекции / Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, Е.В.Кольяк, П.Р.Камчатнов, А.В.Каралкин, М.Ю.Мартынов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2008. – №5. – С. 84-94.

10)Даный, А. Проникание лекарственных препаратов в центральную нервную систему / А. Даный // Новости медицины и фармации. – 1993. –

№4. – С. 91-95.

11)Евтушенко, С.К. Роль патологической извитости, гипо- и аплазий прецеребральных сосудов при прогредиентно текущих формах рассеянного склероза / С.К.Евтушенко, А.Б.Грищенко // Международный неврологический журнал. – 2007. – № 4(14). – С. 39-44.

12)Жулев, Н.М. Цереброваскулярные заболевания. Профилактика и лечение инсультов / Н.М.Жулев, В.Г.Пустозеров, С.Н.Жулев. – СПб.: Невский диалект, 2002. – 384 с.

13)Завалишин, И.А. Рассеянный склероз / И.А.Завалишин, В.И.Головкин. – М.: Медицина, 2000. – 466 с.

14)Задионченко, В.С. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / В.С.Задионченко, Т.В.Адашева // Р.М.Ж. – 2002. – № 1(145). – С. 11–15.

15)Запрягаева, М.Е. Антиген фактора фон Виллебранда в оценке функционального состояния эндотелия у больных системной красной волчанкой / М.Е.Запрягаева, Э.С.Мач, А.А.Баранов // Научно-

практическая ревматология. – 2004. – № 3. – С. 31-33.

16)Иванов, А.Н. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции /

А.Н.Иванов, А.А.Гречихин, И.А.Норкин, Д.М.Пучиньян // Регионарное

кровообращение и микроциркуляция. – 2014. – №4 (52). – С. 4-11.