диссертации / 129

2

Оглавление

Оглавление……………………………………………………………………...……2

Список сокращений………………………………………………………………….5

Введение……………………………………………………………………………...7

Глава 1 Обзор литературы…………………………………………………………14

1.Основные сведения об эндотелии, его структурных и функциональных особенностях…………………………………………………………………….….14

1.1Структурные особенности эндотелия……………………………….15

1.2Функциональные особенности эндотелия………………………….21

2.Общие представления о дисфункции эндотелия…………………………...24

3.Методы выявления эндотелиальной дисфункции………………………….26

4.Роль нарушения ГЭБ и сосудистого эндотелия при

рассеянном склерозе………………………………………………………………..28

5. Церебральная гипоперфузия при РС………………………………………..38

6.Курение и рассеянный склероз………………………………………………42

7. Заключение……………………………………………………………………44

Глава 2 Материалы и методы……………………………………………………...45

1. Клиническая характеристика больных рассеянным склерозом,

включенных в исследование, и контрольной группы……………………………45

2. Характеристики используемых методов оценки клинических,

неврологических, инструментальных и лабораторных методов……………….52

2.1 Оценка клинических методов исследования………………………52

3

2.2Оценка неврологических проявлений РС…………………………52

2.3Характеристика инструментальных методов исследования…….53

2.4Методы оценки лабораторных показателей………………………54

2.4.1.С-реактивный белок……………………………………….55

2.4.2Молекулы адгезии…………………………………………..55

2.4.3Матриксная металлопротеиназа-9…………………………57

2.4.4Фактор Фон Виллебранда…………………………………..58

2.4.5Десквамированные эндотелиоциты………………………..59

3.Статистическая обработка материала……………………………………….60

Глава 3 Результаты собственных исследований…………………………………61

1.Фактор Фон Виллебранда…………………………………………………...61

2.С-реактивный белок………………………………………………………….66

3.Матриксная металлопротеиназа-9…………………………………………..71

4.Молекулы адгезии……………………………………………………………76

5.Десквамированные эндотелиоциты…………………………………………82

6.Связь лабораторных маркеров эндотелиальной

дисфункции и терапии ПИТРС………………………………………………...87

7.УЗИ сосудистой стенки с пробой на реактивную гиперемию…………...105

8.Маркеры эндотелиальной дисфункции и факторы,

с ней связываемые……………………………………………………………..109

Глава 4 Обсуждение………………………………………………………………113

4

Выводы…………………………………………………………………………….126

Практические рекомендации……………………………………………………..128

Список литературы………………………………………………………………..129

Приложение 1……………………………………………………………………...153

Приложение 2……………………………………………………………………...160

5

Список сокращений

ВПРС – вторично-прогрессирующий рассеянный склероз ГЭБ – гемато-энцефалический барьер ДЭ – десквамированные эндотелиоциты МА – молекулы адгезии

МРТ – магнитно-резонансная томография ПИТРС – препараты, изменяющие течение рассеянного склероза

ППРС – первично-прогрессирующий рассеянный склероз РС – рассеянный склероз РРС – ремиттирующий рассеянный склероз СРБ – С-реактивный белок

УЗИ – ультразвуковое исследование ЭД – эндотелиальная дисфункция

EDSS – Expanded Disability Status Scale, Расширенная Шкала Инвалидизации

FS – шкала функциональных систем ММР-9 – матриксная металлопротеиназа -9

sICAM -1 – растворимая форма межклеточной молекулы адгезии 1 типа (InterCellular Adhesion Molecule 1, CD54)

sPECAM-1 – растворимая форма молекулы адгезии тромбоцитов и эндотелиальных клеток 1 типа (Platelet/Endothelial Cell Adhesion Molecule 1,

CD31)

sE-selectin – растворимая форма молекулы адгезии Е-селектина

6

sP-selectin – растворимая форма молекулы адгезии Р-селектина

vWF – фактор фон Виллебранда

7

Введение.

Актуальность проблемы:

Рассеянный склероз (РС) – наиболее часто встречающееся поражение центральной нервной системы из группы демиелинизирующих заболеваний,

поражающее преимущественно лиц молодого трудоспособного возраста. При отсутствии адекватного лечения РС приводит к значимым нарушениям неврологических функций вплоть до невозможности самообслуживания. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире зарегистрировано около 2,5 млн. случаев рассеянного склероза, и это количество постоянно увеличивается.

Наиболее распространенной в настоящее время точкой зрения, объясняющей развитие РС, является теория мультифакторной этиологии — развитие патологического процесса под воздействием внешних факторов у предрасположенного к заболеванию человека (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001;

Dyment D.A., Yee I.M., Ebers G.C. et al., 2006).

Согласно последним исследованиям в этой области, РС можно рассматривать одновременно как воспалительное аутоиммунное, так и нейродегенеративоне заболевание, с преобладанием того или иного компонента при разных формах и на разных этапах течения болезни (Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2011). Исторически одной из первых теорий патогенеза РС была именно сосудистая теория, основанная на данных патологоанатомических исследований, согласно которым участки демиелинизации обычно прослеживаются вдоль хода вен, нередко тромбированных, а в толще бляшки РС встречаются изменения просвета мелких сосудов с зонами тромбоза и микрогеморрагии (Adams C.W.M. et al., 1985; Adams C.W. 1988; Washington R. et al., 1994). Данные микропатоморфологических и гистохимических исследований подтвердили тесную взаимосвязь между мелкими церебральным сосудами и воспалительными бляшками (Stanimirovic D.B. и Friedman A., 2012).

На эндотелиальных клетках выявляется повышенная экспрессия активационных маркеров, таких как HLA-DR молекулы, молекулы адгезии

8

ICAM-1 и VCAM-1. Этот феномен считается ключевым для образования бляшки и находится под контролем ряда цитокинов (Canella B., Raine C.S., 1995; Washington R. et al., 1994). Исследования с использованием высокопольной МР-томографии подтвердили, что все очаги воспаления при РС связаны с нарушением циркуляции в мелких сосудах мозга, прежде всего венулах (Ingrisch M. et al. 2012), что может быть одной из причин прогрессирующей нейродегенерации (Гусев Е.И., Бойко А.Н., Кольяк Е.В. и

соавт. 2008).

Исследования подтверждают признаки воспалительного процесса по типу васкулита с микротромбозами на мембране эндотелия, причем некоторые исследования регистрировали васкулиты и микротромбозы до развития паренхиматозной реакции и демиелинизации (Wakefied A.J. et al., 1994).

Согласно данным электронной микроскопии сосудов головного мозга при РС,

наблюдаются изменения как в зоне микроциркуляторного русла, так и в венах

(Павлов А.Ю., Бисага Г.Н. и др., 2008). Изменения сосудов всех типов по степени тяжести и по распространенности не зависят от их расположения (в

очаге демиелинизации или вне его). Таким образом, изменения сосудов распространены значительно шире, чем повреждение миелина и аксонов,

являющихся маркерами PC. Сосудистый воспалительный процесс выявляется не только в сосудах мозга, но и в сосудах сетчатки, где нет миелина и,

соответственно, нет демиелинизации, т.е. носит системный характер (Павлов А.Ю., Бисага Г.Н. и др., 2008; Mancini M. et al. 2012, 2014).

Поскольку существует тесная взаимосвязь между очагами РС и сосудистыми структурами, потенциально может измениться и церебральная перфузия. При исследовании больных РС с помощью перфузионной МРТ было обнаружено снижение регионального кровотока в макроскопически неизмененном белом веществе, коре полушарий и подкорковых ганглиях головного мозга при отсутствии факторов риска заболеваний системы кровообращения. Обнаруженное снижение умеренно выражено, носит диффузно-очаговый характер и выявляется уже на ранних стадия РС (Ge Y. et

9

al., 2005; Inglese M. et al., 2007; Mancini M. et al., 2012;). Также установлена прямая зависимость между высокими уровнями ЛПНП и холестерина и объемом очагов РС, накапливающих контраст на Т1-ВИ, что также свидетельствует о возможном влиянии дисфункции эндотелия на течение и прогрессирование заболевания, поскольку повышение ЛПНП и холестерина является фактором, ухудшающим функциональное состояние эндотелия

(Karmon Y. et al., 2012).

Нарушение регуляции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и

трансэндотелиальной миграции активированных лейкоцитов и параллельное высвобождение воспалительных цитокинов/хемокинов являются одними из первых нарушений, наблюдаемых при РС.

Существует теория, согласно которой первым этапом в запуске воспалительного процесса в ЦНС является экспрессия молекул адгезии эндотелиальными клеткам. Выраженная экспрессия молекул адгезии церебральным эндотелием приводит к увеличению взаимодействий между эндотелиоцитами и лейкоцитами (Elovaara I., 2000; Lee B.P.L. et al., 2008; Minagar A., Alexander J.S., 2003).

При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ,

атеросклероз и т.п.) эндотелий становится инициатором или модулятором многих патологических процессов в организме и начинает играть ключевую роль в патогенезе РС. Существуют работы, рассматривающие изменения отдельных показателей функции эндотелия при РС, однако до сих пор не проводилось комплексного изучения наличия и распространенности эндотелиальной дисфункции (ЭД), ее связи с течением и прогрессированием заболевания и его терапией. Все это подтверждает актуальность исследований,

посвященных глубокому изучению эндотелиальной дисфункции у пациентов с РС, ее влиянию на течение и прогрессирование болезни. Изучение роли патологии эндотелия позволит лучше понять механизм развития РС, а

своевременное выявление и коррекция эндотелиальной дисфункции позволит лучше контролировать заболевание и улучшить качество жизни больных.

10

Цель:

Выявление у больных РС проявлений дисфункции эндотелия, оценка ее степени и возможной связи с активностью, типом течения патологического процесса, а также проводимой иммуномодулирующей терапией.

Задачи:

1)Проанализировать наличие и выраженность эндотелиальной дисфункции

унаивных больных РС, не получающих иммуномодулирующее лечение.

2)Выявить особенности течения заболевания и неврологической симптоматики у больных РС в зависимости от наличия и выраженности эндотелиальной дисфункции, оценить её связь с типом течения РС

(ремиттирующее, вторично прогрессирующее, первично прогрессирующее) и

периодом заболевания (обострение, ремиссия, стабилизация).

3) Оценить влияние факторов, традиционно связываемых с эндотелиальной дисфункцией (ожирения, артериальной гипертензии, табакокурения,

атеросклероза) на развитие эндотелиальной дисфункции у пациентов с РС и возможные их ассоциации с течением заболевания.

4) Изучить влияние эндотелиальной дисфункции на эффективность патогенетической терапии РС, сравнить показатели эндотелиальной дисфункции у пациентов, получавших длительную иммуномодулирующую терапию препаратами из группы ПИТРС, и не получавших ее.

Научная новизна:

Впервые на основании обследования больных РС получены убедительные данные о наличии у них дисфункции эндотелия, проанализированы связи степени тяжести, типа течения, фазы РС с наличием и выраженностью эндотелиальной дисфункции. Впервые доказана связь усиления эндотелиальной дисфункцией при активности заболевания (в стадии обострения при ремиттирующем РС, в стадии прогрессирования при прогрессирующем течении РС). Впервые показано влияние патогенетической терапии рассеянного