26

тией после перенесенных острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), было отмечено, что генез этих состояний в 34 ,7% случаев связан со смешанной герпетической инфекцией (ЭБВИ + ЦМВИ — этиологии) [31].

В качестве показателей, характеризующих выраженность иммунодефицита, ряд отечественных и зарубежных авторов рекомендуют оценивать частоту острых респираторных заболеваний и частоту ангин в год [46, 48, 130, 159]. Так же оцениваются динамика лабораторных показателей (титр специфических антител классов IgM и IgG, антигенемия, обнаружение ДНК герпесвирусов в крови, слюне, моче).

1.5. Возможные пути воздействия вирусов герпеса на терморегуляцию

Различные лаборатории проводили исследования цитокинового спектра у пациентов с хронической герпесвирусной инфекцией [78, 79, 86, 89]. Цитокины — это вещества, синтезируемые иммунокомпетентными клетками, посредством которых осуществляется межклеточное взаимодействие в рамках иммунной системы. Показано, что цитокины также могут синтезироваться в ЦНС глиальными и нервными клетками. Некоторые провоспалительные цитокины действуют как эндогенные пирогены, другие — как антипиретические вещества. Наиболее известны и изучены провоспалительные цитокины с пирогенным эффектом — это ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, и цитокины-антипиретики — это ИЛ-1ра, ИЛ-10 [110].

Результаты проведенных исследований отличаются значительной вариабельностью [7, 34, 42, 75, 121, 140]. Одни исследователи отмечают, что существует три типа реакции в ответ на присутствие в организме герпесвирусов. При первом типе повышена концентрация в крови ИФН-α, ИФН-γ, ИЛ-1β, ИЛ- 6 и ФНО- α, что, по мнению авторов, является показателем первичной реакции организма на внедрение антигена. Второй тип реакции характеризуется понижением концентрации ИФН-γ, ИЛ-6 и ИЛ-8, что приводит к подавлению внутриклеточных противовирусных механизмов. При третьем типе реакции наблюдается повышение уровня ИФН-α, ИФН- γ, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, что

27

идентично первому типу, но, по утверждению авторов исследования, свидетельствует о синтетической активности инфицированных лейкоцитов, в которых осуществляется персистенция вируса [78, 103, 106, 108].

В более ранних исследованиях те же авторы показали усиление продукции ИФ-α/β, ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6 при хронической герпесвирусной инфекции

[79].

Другие авторы, напротив, подчеркивают, что уровень ИЛ-1β у некоторых больных с хронической герпесвирусной инфекцией не превышал нормативные значения, также не изменялась и концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови [65]. О.О. Обухова [45] в своей работе показала, что средний уровень ИЛ1β повышается только при обострении хронической герпетической инфекции. Уровень ИЛ-1β в исследовании обострений хронической герпетической инфекции был высок и значимо отличался от средних показателей. В то же время этот показатель очень широко варьировал у разных пациентов и колебался от 7 пг/мл до 2000 пг/мл, то есть присутствовали пациенты и с показателями ниже нормы. Многократное превышение нормы ИЛ-1β отмечались у 68,52% пациентов [45]. Следующие данные приводит R. A. Seder [195] и ряд других авторов: по результатам их исследования момент перехода герпесвирусной инфекции в персистирующую форму характеризуется увеличением синтеза цитокинов Т-хелперами 2 типа: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-10, что приводит к усилению гуморального ответа и трансформации острой формы заболевания в латентное персистирование вируса [146, 195].

Продукция ИФ-γ разными авторами оценивается или как сниженная, или, наоборот, повышенная [7, 39, 111].

Остается неясным, каким образом формируется именно субфебрильный уровень температуры, а не происходит более выраженного повышения температуры, возможно, это связано с повышением и антипирогенного цитокина ИЛ-10, которое имеется наравне с повышением пирогенных цитокинов, а также двойственностью действия ФНО, который может выступать не только в роли пирогенного фактора, но и препятствовать повышению температуры.

28

Таким образом, можно заключить, что наиболее характерным для персистирующих герпесвирусных инфекций является повышение концентрации ИЛ-6, ИФ-α, β и ФНО-α. Таким образом, сравнивая спектр пирогенных цитокинов с цитокинами, которые повышаются при хронической герпесвирусной инфекции, можно сделать вывод, что длительный субфебрилитет может быть обусловлен, именно, постоянно повышенными цитокинами в периферическом кровотоке. Было показано, что все они способны воздействовать на гипоталамус посредством стимуляции синтеза ПГЕ-2 и, таким образом, стимулировать повышение температуры [147].

1.6. Цитокины, влияющие на терморегуляцию, механизм их воздействия

Контроль терморегуляции осуществляют нейроны медиальной и латеральной части преоптической области гипоталамуса и переднего гипоталамуса [96, 149]. При лихорадке центр терморегуляции устанавливается на поддержание более высокой, чем в норме температуры. Перестройка центра терморегуляции происходит под влиянием эндогенных пирогенов: цитокинов (ИЛ 1β,6, ФНО-α. ИФ-α, β) и не зависит от причины лихорадки (инфекция, ревматическая болезнь или злокачественная опухоль. Усиление синтеза цитокинов происходит под влиянием продуктов, выделяемымых клетками организма при их инфицировании вирусами, при воспалении, распаде тканей [5].

В качестве основного медиатора лихорадки рассматривают ПГЕ-2. Он синтезируется ЦОГ-2 в эндотелиоцитах сосудов мозга, периваскулярной микроглией, менингеальными макрофагами в ответ на введение липополисахарида в периферический кровоток, а также микросомальной ПГЕ-синтазой [101, 102, 122, 202]. Ряд работ подтверждают выброс ПГЕ-2 из эндотелиальных клеток, участвующих в формировании гематоэнцефалического барьера, и увеличение его концентрации в ликворе при появлении воспалительных цитокинов в периферическом кровотоке [203, 112, 115, 116, 117, 123].

Цитокины способны регулировать образование других цитокинов. Так, например, ИЛ-1β является одним из наиболее мощных индукторов синтеза

29

ФНО и ИЛ-1, в свою очередь ФНО стимулирует образование ИЛ-1β; и ИЛ-1β, и ФНО способны увеличивать количество ИЛ-6 [215, 216].

Существует несколько теорий механизма действия периферических цитокинов [92, 180]. Первая заключается в том, что существуют переносчики, которые осуществляют транспорт периферических цитокинов через гематоэнцефалический барьер. Такие переносчики обнаружены для ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ1ра [87, 88, 132], но не найден переносчик для ИЛ-10 [150]. Такой транспорт должен быть медленным даже при очень высокой исходной концентрации цитокинов и не объясняет быстрый ответ мозга на введение аллогенного пирогена.

Вторая теория предполагает, что цитокины проникают в центральную нервную систему в тех участках, где отсутствует гематоэнцефалический барьер, а именно через OVLT преоптической области. Существуют данные, подтверждающие, что эндотелиальные клетки OVLT связывают циркулирующие цитокины рецепторами на своей поверхности [193, 209]. Эта гипотеза подтверждается тем, что нанесение провоспалительных цитокинов или ПГЕ-2 на

OVLT вызывает лихорадку [136, 164, 169, 175, 176, 177].

Третья гипотеза заключается в том, что центральная терморегуляция опосредуется нервными волокнами блуждающего нерва [192, 204, 213]. Несколько исследователей показали, что пересечение блуждающего нерва вызывает уменьшение или полное отсутствие повышения температуры, вызванной введением ИЛ-1β или бактериального липополисахарида [133, 193], однако, неизвестно, какая именно часть блуждающего нерва ответственна за этот эффект. Известно, что на периферических нервных клетках присутствуют цитокиновые рецепторы, которые способны изменять сигнал, проходящий через нервную клетку, что свидетельствует в пользу возможной передачи сигнала от периферических цитокинов через блуждающий нерв. Его сенсорные волокна экспрессируют рецепторы к ИЛ-1 и ПГЕ-2, и циркулирующий ИЛ-1 стимулирует сенсорную активность как через простагландин-зависимый, так и через простагландин-независимый пути [119, 127].