15

Во многих работах указываются герпесвирусы (в основном ЦМВ и ЭБВ), как возможные этиологические факторы возникновения длительного повышения температуры тела (prolonged fever) [84, 109, 185, 207], однако работ зарубежных авторов, где бы изучалась связь субфебрилитета и герпесвирусов нам найти не удалось. Мы провели поиск зарубежной литературы в Pub Med с 1950 г. по 2014 г. Результатами поиска по терминам «subfebrile temperature», «subfebrile fever», «subfebrile condition» явились единичные зару-

бежные статьи [12, 129, 143, 148], датированные до 1980 года, и публикации отечественных авторов.

1.2. Представления о причинах длительного субфебрилитета у детей: субфебрилитет инфекционной, неинфекционной, смешанной природы

Еще в начале XX века были предприняты первые попытки установить природу длительного субфебрилитета. Наибольшее распространение получило мнение о том, что причиной стойкого повышения температуры являются латентные воспалительные очаги хронической инфекции [12, 32]. И, действительно, среди причин длительного субфебрилитета наиболее распространенной является инфекционная.Так, по результатам клинико-биохимического и инструментального обследования 540 детей с длительным субфебрилитетом выявлены очаги хронического воспаления или воспалительные заболевания в 60,8% случаев, из них в 8,2% случаев инфекционный процесс сочетался с рядом неинфекционных заболеваний: ревматизмом, тиреотоксикозом, диэнцефальным синдромом, шизофренией и рядом других патологических состояний. У остальных 39,2% детей очагов инфекции не было выявлено [13]. В исследованиях Ижевской Государственной Медицинской Академии при проведении иммуноферментного анализа крови на инфекции (хламидийная, микоплазменная, герпетическая, цитомегаловирусная) среди 129 детей установлена активация инфекционного процесса у 24 детей (19%), реактивация инфекционного процесса у 17 детей (13%) [62].

16

В формировании длительного субфебрилитета в некоторых случаях играет роль повреждение гипоталамуса, который занимает центральное место в терморегуляции. Причиной поражения гипоталамуса могут быть опухоли различной локализации, поражения диэнцефальной области головного мозга, системные заболевания. При переломе основания черепа может быть прямое повреждение гипофизарной ножки, при формировании гематомы в непосредственной близости от гипоталамуса возможно вентральное смещение гипоталамуса, что приводит к локальному нарушению кровообращения, которое может затронуть супраоптические ядра. В этом случае возникают преходящий несахарный диабет, сочетающийся с лихорадкой центрального типа [152, 206].

По мнению ряда авторов, синдром длительного субфебрилитета является широким понятием и включает гипертермические состояния пирогенной (инфекционные заболевания дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и др.) и непирогенной природы (заболевания эндокринной,

нервной, иммунной систем и др.) [43, 44, 56, 98, 199, 205, 210].

1.3. Спектр заболеваний, при которых (или в исходе которых) может наблюдаться длительный субфебрилитет

Спектр заболеваний, которые могут манифестировать в форме длительного субфебрилитета, очень широк и разнообразен. Г.И. Сторожаков и И.И. Чукаева [66], а также, Безкаравайний Б.О.[6], Братанов Б.Ц [12], Брязгунов И.П. [13] считают целесообразным сгруппировать заболевания, характеризующиеся субфебрилитетом, следующим образом:

1.) Заболевания, сопровождающиеся воспалительными изменениями.

1. 1.) Инфекционно-воспалительный субфебрилитет.

1.1.1.) Малосимптомные (асимптомные) очаги хронической инфек-

ции:

•тонзиллогенные;

•одонтогенные;

•отогенные;

17

•локализованные в носоглотке;

•урогенитальные;

•локализованные в желчном пузыре;

•бронхогенные;

•эндокардиальные и др.

1.1.2.) Трудновыявляемые формы туберкулеза:

•в мезентериальных лимфоузлах;

•в бронхопульмональных лимфоузлах;

•другие внелегочные формы туберкулеза (урогенитальные, костные).

1.1.3.) Трудно выявляемые формы более редких, специфических инфекций:

•некоторые формы бруцеллеза;

•некоторые формы токсоплазмоза;

•некоторые формы инфекционного мононуклеоза, в том чис-

ле формы, протекающие с гранулематозным гепатитом. 1.2.) Субфебрилитет патоиммуновоспалительной природы (имеет место

при заболеваниях, временно манифестирующих только субфебрилитетом с четким патоиммунным компонентом патогенеза):

•хронический гепатит любой природы;

•воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит (НЯК), болезнь Крона);

•системные заболевания соединительной ткани;

•ювенильная форма ревматоидного артрита, болезнь Бехтерева.

1.3.) Субфебрилитет как паранеопластическая реакция:

•на лимфогранулематоз и другие лимфомы;

•на злокачественные новообразования любой неустановленной локализации (почки, кишечник, гениталии и др.).

18

2.) Заболевания, как правило, не сопровождающиеся изменением в крови показателей воспаления (скорости оседания эритроцитов (СОЭ), фибриногена, a2–глобулинов, С-реактивного белка (СРБ)):

•нейроциркуляторная дистония (НЦД);

•термоневроз постинфекционный;

•гипоталамический синдром с нарушением терморегуляции;

•гипертиреоз;

•субфебрилитет неинфекционного происхождения при некоторых внутренних заболеваниях;

•при хронических железодефицитных анемиях, Бездефицитной анемии;

•при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

•субфебрилитет при глистных инвазиях и паразитарных заболеваниях;

•ложный субфебрилитет: под ним в основном подразумеваются случаи симуляции у больных с истерией, психопатией;

для выявления последних следует обращать внимание на несоответствие температуры тела и частоты пульса, характерна нормальная ректальная температура.

Лишь после тщательного исключения связи ДС с текущим инфекционным или аллергическим процессом можно предположить функциональное расстройство терморегуляции в результате перенесенного острого (обычно вирусного) заболевания, но и в этих случаях необходимо наблюдение за динамикой состояния больного в течение 6–12 мес., за которые длительный субфебрилитет такого генеза обычно исчезает. По данным проведенной термометрии оценивают субфебрилитет, как низкий или высокий и определяют суточные колебания температуры тела, с преимущественным ее повышением утром, днем или вечером, без связи или в связи с приемом пищи, физической нагрузкой, эмоциями. Высокий субфебрилитет возможен при системных ин-

19

фекционных процессах (туберкулез, бактериальный эндокардит), наличии гнойных очагов хронической инфекции, обострении диффузных заболеваний соединительной ткани, лимфопролиферативных заболеваниях (особенно при лимфогранулематозе), аденокарциноме почки, выраженном тиреотоксикозе. Суточные колебания температуры, свыше 1 °C, наиболее характерны для инфекционных процессов (особенно при максимальных значениях температуры в вечерние часы), но возможны и при других формах патологии, однако, чем меньше диапазон суточных колебаний температуры, тем меньше вероятность инфекционной этиологии ДС. Следует учитывать также, что ДС, особенно высокий, обычно намного легче переносится больными с неинфекционной природой лихорадки, чем инфекционной, а ДС. при туберкулезе часто переносится легче, чем при неспецифических бактериальных инфекциях [67].

В настоящее время существует множество работ, в которых показано, что целый ряд известных возбудителей инфекционных заболеваний способен к персистенции в организме носителя, при этом не развивается типичная для данного возбудителя инфекция, однако, происходят те или иные изменения, которые являются свидетельством пребывания инфекционного агента. Такие работы описывают аденовирусы, вирусы гриппа, кори, полиомиелита, хламидии, микоплазмы, Эбштейна–Барр вирус, цитомегаловирус, вирусы герпесов

6,7,8 типов, гепатита B и C, ВИЧ [16, 17, 21, 22, 23, 57, 63, 80, 113, 120, 125, 139, 156, 184, 189, 214].

1.4. Состояние иммунитета у пациентов с герпесвирусной инфекци-

ей

В свете современных данных, одной из причин длительного субфебрилитета рассматриваются персистирующие герпесвирусные инфекции [28, 58, 81, 82].

Феномен вирусной персистенции является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. В ее основе лежит способность вирусов в течение длительного времени, иногда в течение всей жизни, сохраняться в модифицированном виде в клетках хозяина, с использованием для этого раз-

20

нообразных приемов — от включения генов вируса в ДНК хозяина до изменения способности к реагированию иммунной системы [42]. Природа вирусного персистирования подразумевает наличие у возбудителей механизмов, направленных на модулирование иммунного ответа и активное ускользание вирусов от действия защитных сил организма [53, 68, 69, 70, 71, 72]. Понятие «персистенция» включает, как и длительное бессимптомное пребывание возбудителя в организме с незначительным выделением вирусов, так и длительное пребывание возбудителя в организме или клеточной системе с регулярным выделением вируса и периодической манифестацией [2, 10, 24]. При этом, вируснейтрализующие антитела присутствуют пожизненно, но не обладают протективным действием и не предупреждают возникновение рецидивов [8, 9].

Около шестидесяти лет назад была сформулирована концепция, согласно которой подверженность той или иной болезни обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих соответствующий наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с инфекционными агентами [124]. В соответствии с этим, одни индивиды обладают относительной резистентностью к инфицированию вирусами, тогда как другие — подвержены развитию болезни при контакте с ее возбудителем. Переход вирусного инфекционного заболевания в хроническую форму может быть вызван нарушением генетического контроля над иммунным ответом. На сегодняшний день картирован ряд генов, непосредственно определяющих высокую или низкую чувствительность организма к инфекционным агентам [158, 172, 200]. В свою очередь, и вирусы обладают способностью модулировать иммунный ответ хозяина, что помогает избегать его [50, 168, 188].

Одним из ведущих аспектов в патогенезе формирования персистирования вирусов является изменение цитокин-продуцирующей способности иммунокомпетентных клеток [3, 211]. Длительная персистенция герпесвирусов сопровождается дефектом Т-клеточного звена и выраженным нарушением продукции иммуннорегуляторных цитокинов с преобладанием Т-хелперов 2 типа [42, 49]. Наоборот, уменьшается количество цитокинов, вырабатываемых Т-

21

хелперами 1 типа (ИФ-γ и ИЛ-2), которые принимают участие в клеточном иммунном ответе и ассоциируются с защитным антивирусным эффектом [70]. Недостаток продукции ИЛ-2 способствует хронизации вирусной инфекции [72, 118].

Наиболее подробно описаны в литературе ВПГ 1 и 2. Клинический исход первичной ГИ, в значительной мере, зависит от иммунного статуса организма. В то же время , характер патогенетических изменений в организме больных ГИ обусловлен интеграцией генома вируса с ядром клетки-хозяина, в частности, в паравертебральных ганглиях, а также тропностью ВПГ к форменным элементам крови и иммуноцитам. ВПГ можно обнаружить на поверхности эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов. Кроме того, вирус способен персистировать внутри лейкоцитов, изменяя их геном и функциональную активность. Это способствует пожизненной персистенции структур ВПГ в организме человека и обусловливает изменение клеточного и гуморального иммунитета [24, 25, 26, 59]. Сегодня ГИ рассматривается как инфекционная (приобретенная) болезнь иммунной системы, при которой персистенция вируса в ряде случаев сопровождается реактивацией ВПГ практически во всех видах клеток иммунной системы, что проявляется их функциональной недостаточностью и способствует формированию иммунодефицита. Клинически это может проявляться хроническим герпетическим энцефалитом.

В основе иммуносупрессии при ВПГИ лежат отклонения в работе системы интерлейкинов, контролирующей функциональную активность и взаимодействие иммунокомпетентных клеток, как между собой, так и с другими клетками организма. Нарушение способности инфицированных иммунокомпетентных клеток синтезировать интерлейкины и изменение реакции на них клеток-мишеней, подавление синтеза различных интерлейкинов, снижение способности чувствительных клеток экспрессировать рецепторы к интерлейкинам, повышение уровня ингибиторов различных интерлейкинов — вот наиболее известные механизмы нарушений в работе иммунной системы [165, 212]. Активация латентно существующей инфекции, а также инфицирование

22

новыми штаммами ВПГ приводят к постепенному прогрессированию иммуносупрессии. Это способствует экспансии инфекции с захватом все новых нервных ганглиев и увеличением количества очагов поражения и их площади с последующими присоединениями симптомов эндогенной интоксикации, такими как длительный субфебрилитет, немотивированная слабость [161, 197].

Иначе действует ЭБВ. При попадании ЭБВ в организм происходит заражение эпителия слизистых оболочек, преимущественно миндалин, с последующим или, возможно, одновременным заражением лимфоцитов. Проникновение ЭБВ в В-лимфоциты происходит через СD21–рецептор клеток к С3 d- компоненту комплемента. С инфицированными клетками ЭБВ распространяется по другим лимфоидным тканям и периферической крови.

В классификации Эпштейна-Барр вирусной инфекции выделяют первичную активную инфекцию, реактивацию ЕВV-инфекции, хроническую персистирующую. К первичной - относят асимптомную ЕВV-инфекцию с сероконверсией, острый инфекционный мононуклеоз (ИМ), первичную атипичную ЕВV-инфекцию[85].

Затяжные и рецидивирующие формы характеризуются длительным течением и клинически проявляются длительной субфебрильной температурой, астеновегетативным синдромом, фарингитом, гепатитом, депрессией. Ряд авторов расценивают данную симптоматику как проявление хронического активного мононуклеоза [145].

При манифестной форме болезни отмечаются лихорадка, интоксикация, астеновегетативный синдром, острый тонзиллит, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, изменение в гемограмме.

У больных с первичной острой ЭБВИ наблюдаются разнообразные типы лихорадок: постоянная, волнообразная, интермиттирующая, неправильная,2– х, 3–х волновая с периодической апирексией в течение нескольких дней [54].

Исследователи указывают на различный характер тонзиллита при этом заболевании: фолликулярный, пленчатый, язвенно-некротический, катаральный. Тонзиллит связывают с непосредственным действием ЭБВ, а также с ак-

23

тивацией собственной и присоединением вторичной бактериальной флоры

[1].

У части больных отмечается сыпь различного характера: пятнистопапулезная, мелкоточечная, мелкопятнистая, розеолезная, петехиальная. Возможно развитие медикаментозной экзантемы, особенно часто после приема препаратов группы аминопенициллинов (инфекционно-аллергическая реак-

ция) [55].

Всвязи с увеличением лимфатических узлов (мезентериальных, кардиальных) возможны задержка или жидкий стул, вздутие и боли в животе, а также боли в сердце [15, 33]. Нередко увеличение лимфатических узлов выявляют только при рентгенографическом и ультразвуковом исследовании органов грудной клетки и брюшной полости. Изменения гепатобилиарной системы проявляются гепатомегалией и встречаются в 60–98% случаев.

Впоследние годы в имеющихся работах большое внимание уделяется хронической ЕВV-инфекции. Хроническая ЕВV-инфекция (ХЭБВИ) регистрируется при персистировании клинической симптоматики более 6 месяцев после манифестного острого ИМ [154].

При ХЭБВИ, наряду с длительным субфебрилитетом, определяются умеренная генерализованная лимфоаденопатия, боли в мышцах и суставах, головные боли, рецидивирующий фарингит. Симптомы могут наблюдаться в периоде обострения или сохраняться постоянно [154].

Течение ХЭБВИ зависит от преморбидного фона: состояния иммунного статуса организма, нарушений в системе неспецифической защиты, сопутствующих заболеваний (патологии ЖКТ и др .), если какой-либо элемент иммунного ответа нарушен, маленький пул ЭБВ-инфицированных клеток может расширяться. Это приводит к развитию лимфопролиферативного синдрома, лимфомы при сниженном иммунном ответе [11]. При этом активность моно- нуклеаро-фагоцитарной системы, ответственной за выведение иммунокомплекса из кровотока, снижается, увеличивая депонирование комплексов в тка-

24

нях, что может проявляться в виде продолжительного субфебрилитета и клиники вторичного иммунодефицит [105].

Для понимания патогенеза ЦМВИ состояние латенции является крайне важным. По своей сути латенция — это персистирование вирусного генома в клетках хозяина без каких-либо признаков репликации или инфекционного процесса [196].

ЦМВ может находиться в латентном состоянии, в стадии активной репликации без развития органных поражений и быть причиной тяжелой клинически выраженной патологии: ретинита, пневмонии, гепатита, энцефалита, синдрома хронической усталости. Обязательным условием реактивации ЦМВ, находящегося в латентном состоянии, а также для интенсивной репликации вируса при первичном или повторном инфицировании, является нарушение в клеточном звене иммунитета, прежде всего снижение количества СД4– лимфоцитов хелперов [36]. Как стало очевидно на сегодняшний день, ключевую роль в процессе аутоиммунного повреждения клеток при ЦМВИ играют два фактора. Первый — это запуск цитокинового каскада, в состав которого входят фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α), интерферон (IFN)-гамма и интерлейкин (IL)-2, приводящий к цитотоксическому эффекту прямым или иммуноопосредованным путем. Второй — это иммуноопосредованное повреждение тканей, вызываемое СД8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL), вырабатывающимися против инфицированных ЦМВ клеток-мишеней [100]. Продолжительный субфебрилитет у больных с ЦМВИ может быть объяснен слабой иммуногенностью ЦМВ длительной репликацией с запуском цитокинового каскада, в состав которого входят TNF-α, интерферон (INF)-гамма и IL- 2 — эндогенные пирогены [35, 100].

Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6 типа, занимает особое место в структуре инфекционных поражений герпесвирусной этиологии. Вопервых, это один из наиболее распространенных в человеческой популяции герпесвирусов, которым инфицировано от 60 до 100% населения различных регионов планеты. Во-вторых, HHV-6 был открыт совсем недавно, поэтому на

25

сегодняшний день мы располагаем довольно ограниченной информацией о патогенезе и клинике заболеваний, вызванных этим инфекционным агентом, можно обоснованно утверждать, что в нашей стране имеет место значительная гиподиагностика болезней, вызванных HHV-6 [28].

Ряд авторов сообщают о способности ВГЧ-6 активировать другие герпесвирусы (ЦМВ, ЭБВ, ВГЧ-7), находящиеся в организме в латентном состоянии, вплоть до активной репликации и развитии манифестных форм [29].

После первичной инфекции вирус персистирует в организме длительное время в латентной форме, реактивация его может наступить при иммуносупрессии и при инфицировании другими вирусами (аденовирус, ВПГ-1, ВГЧ-7, ЦМВ, ЭБВ) [25, 26]. HHV-6–инфекция может проявляться в виде хронического субфебрилитета, причем, длительно существующая субфебрильная температура тела зачастую является единственным клиническим проявлением персистирующей или реактивированной инфекции. При наличии дополнительных симптомов обычно диагностируют мононуклеозоподобный синдром, который также может быть ассоциирован с HHV-6. Всегда необходимо тщательное дообследование пациента, чтобы не пропустить признаков скрытого органного поражения.

HHV-6 может вызывать резкое повышение сывороточной концентрации некоторых цитокинов, таких как TNF-α, IL-1,6,8, что способствует развитию энцефалопатии вследствие реализации нейротоксических эффектов этих цитокинов.

Как было сказано выше, HHV-6 индуцирует высокий уровень продукции провосполительных цитокинов, инфицирует и разрушает все типы лимфоцитов, обладает прямым цитопатическим действием на клетки центральной нервной системы (ЦНС), обусловливая, таким образом, все разнообразие клинической патологии, в том числе, и длительный субфебрилитет.

Ряд исследователей указывает на преобладание в популяционном отношении инфицирования человека не одним, а сразу несколькими вирусами. Так, при обследовании детей с длительным субфебрилитетом и лимфаденопа-