диссертации / 85

31

выраженности. Как следствие, не удивительно, что терапевтическое действие лекарственных препаратов кроме основного влияния на клетки - мишени могут оказывать терапевтическое действие через модуляцию функции иммунитета.

Основными препаратами при лечении гиперпластических процессов эндометрия являются лиганды рецепторов прогестерона, поэтому прегна-D’-

пентараны могут помочь в создании соединений с высокой активностью и специфичностью. Поскольку именно рецепторы опосредуют действие лигандов, в

данном случае стероидных гормонов, они могут быть использованы как молекулярные мишени для создания высокоэффективных соединений.

1.3.Гиперпластические процессы эндометрия

Гиперпластические процессы эндометрия представляют собой патологическую диффузную или очаговую пролиферацию железистого или стромального компонентов слизистой оболочки матки с преимущественным поражением железистых структур [16]. Они включают в себя гетерогенную группу патологических процессов, включающих изменения от поликлональной пролиферации клеток эндометрия до моноклональных разрастаний генетически изменённой ткани с высоким риском малигнизации [28]. Известно, что гиперпластические процессы эндометрия часто служат фоном для возникновения рака тела матки.

В настоящее время можно выделить несколько основных классификаций гиперпластических процессов эндометрия. Данным заболеваниям присвоены следующие коды МКБ-10: полип – N84.0, железистая гиперплазия – N85.0,

аденоматозная гиперплазия – N85.1, рак эндометрия - C54.1, D07.0.

В России наиболее распространена гистологическая классификация гиперплазий эндометрия на основе классификации ВОЗ 1975 года и модифицированная Б.И. Железновым в 1980 г. [7, 16]. В соответствии с этой классификацией выделяют: эндометриальные полипы (железистые, железисто-

фиброзные, фиброзные, аденоматозные) и гиперплазии эндометрия (железистая,

32

железисто-кистозная, аденоматозная). Термины «атипическая» и «аденоматозная гиперплазия» используются как синонимы, но первый употребляется применительно к диффузным поражениям эндометрия, а второй – к локальным процессам [14]. Железистая и железисто-кистозная гиперплазия считаются качественно однотипными процессами, отличающимися выраженностью пролиферации желез и стромы.

Международным признанием пользуется классификация, предложенная ВОЗ в 1994 г. [91]. Ее основополагающим таксономическим фактором является наличие клеточной атипии. По этому признаку выделяют две группы –

гиперплазию эндометрия без атипии и гиперплазию эндометрия с атипией

(атипическая гиперплазия), каждая из которых подразделяется в зависимости от степени структурного изменения эндометрия на простую и сложную гиперплазии.

Отличием от классификации Б.И. Железнова является то, что полипы эндометрия не входят в эту классификацию и рассматриваются как опухолевидные образования слизистой тела матки, не имеющие признаков патологической пролиферации; исключение составляет лишь аденоматозный полип, который представляет собой форму сложной гиперплазии с наличием или отсутствием атипии. Основным признаком, отличающим атипичную гиперплазию, как простую, так и сложную, от типичной гиперплазии эндометрия, является атипия клеток желез, проявляющаяся в утрате полярности расположения и в необычной форме ядер, которые часто приобретают округлую форму [28].

Существует еще несколько классификаций гиперпластических процессов,

например, гистологическая классификация, в соответствии с которой все преинвазивные поражения эндометрия, к которым относятся образцы атипической гиперплазии и высоко дифференцированной аденокарциномы,

предлагается объединить понятием “эндометриальная внутриэпителиальная неоплазия” (EIN), а остальные гистологические варианты простой и сложной гиперплазии – понятием “эндометриальная гиперплазия”, или “доброкачественная эндометриальная гиперплазия” [58, 76].

33

Атипические гиперплазия эндометрии занимают промежуточное положение между обычными формами железистой гиперплазии эндометрия и раком, и

относится к предраковым процессам эндометрия. Известно, что при наличии железистой и железисто-кистозной формы гиперплазии риск развития рака матки составляет 1-3%, простой атипической гиперплазии - 8%, сложной атипической гиперплазии - 29%; при этом в постменопаузе этот риск выше, чем в другом возрасте [16].

Согласно гистологической классификации, рак тела матки обычно представлен следующими формами [16]: аденокарциномой, муцинозным раком,

папиллярным серозным раком, светлоклеточным раком, плоскоклеточным раком,

недифференцированным раком. При этом рак эндометрия в подавляющем большинстве представлен аденокарциномами, составляющими 85-99% [15].

Наряду с гистологической классификацией различают два патогенетических варианта аденокарциномы: гормонзависимый (I тип, эндометриоидные аденокарциномы) и автономный (II тип – неэндометриоидные аденокарциномы),

встречающийся в 20-30% случаев [14, 29, 87].

В патогенезе эндометриоидных аденокарцином эндометрия играет роль длительная гиперэстрогения, им предшествуют возникновения гиперпластических процессов; как правило, это высокодифференцированные опухоли с медленной прогрессией и поверхностной миометриальной инвазией,

чувствительные к гормональной терапии. Они имеют следующие факторы риска:

ожирение, бесплодие, отсутствие родов в анамнезе, позднюю менопаузу,

сахарный диабет, артериальную гипертензию, наследственную отягощенность по раку с эндокринно-метаболическим патогенезом, гормонопродуцирующие опухоли яичника, заместительную монотерапию эстрогенами в постменопаузе,

применение тамоксифена [16, 87].

Неэндометриоидные аденокарциномы эндометрия возникают на фоне атрофии эндометрия без гиперэстрогении и при отсутствии обменно-

эндокринных нарушений и характеризуются низкой дифференцировкой, быстрой прогрессией и глубокой миометриальной инвазией [16, 87]. Считается, что в

34

развитии автономной аденокарциномы играет роль выраженная депрессия Т-

системы иммунитета на фоне нарушений адаптационного гомеостаза и гиперкортицизма; данная форма аденокарцином чаще развивается у женщин без предшествующих гиперпластических процессов эндометрия [16].

Существующие гистологическая и патогенетическая классификации охватывают практически все встречающиеся в клинике формы аденокарцином.

Гиперпластические процессы эндометрия часто протекают бессимптомно – лишь у 64% больных они сопровождаются клиническими признаками в постменопаузе, что способствует позднему выявлению патологии [18]. Однако, по приведенным ниже скрининговым исследованиям, можно оценить частоту встречаемости и соотношение разных типов гиперпластических процессов эндометрия.

Полипы эндометрия обнаруживаются у 5 - 25% гинекологических больных,

причем наиболее часто в пре- и постменопаузе [14].

За 1985–2003 гг. в США было обследовано более 530 тысяч женщин в возрасте 18-90 лет [85]. Согласно этому исследованию, встречаемость гиперплазий эндометрия составляет приблизительно 133 на 100000

обследованных женщин в возрасте 18-90 лет, пик частоты встречаемости гиперпластических процессов эндометрия приходится на возраст 50-54 года и реже всего – у женщин моложе 30 лет. Распределение по распространенности разных типов гиперплазий следующее: простая гиперплазия – 58 на 100000,

сложная – 63 на 100000, атипическая – 17 на 100000. При этом простая и сложная гиперплазии эндометрия чаще встречаются в 50-54 года, тогда как атипические гиперплазии – в 60-64 года. Также наблюдается снижение частоты встречаемости гиперпластических процессов после 69 лет, что более характерно для атипической гиперплазии эндометрия.

Рак эндометрия является наиболее частым из злокачественных опухолей женских половых органов среди жителей Северной Америки и высокоразвитых стран Европы. Характерным является преобладание заболеваемости среди населения больших городов по сравнению с сельским [24]. Аденокарцинома

35

возникает в основном в постменопаузе, средний возраст пациенток составляет 60-

62 года [16, 30, 52].

В США рак тела матки занимает первое место среди онкогинекологических заболеваний женской половой сферы: только в 2011 году там было зарегистрировано 46 470 случаев рака тела матки, заболеваемость составляла 24,1

на 100 000 женщин за 2004-2009 года, смертность – 4,2 на 100 000 женщин [52].

Тенденция к росту заболеваемости продолжает расти: предполагается, что в 2013

году будет выявлено 49 560 случаев рака эндометрия, и 8 190 случаев смертельного исхода [52]. В Западной Европе рак эндометрия занимает 7-е место среди причин смертности от злокачественных новообразований и составляет 1-2%

от всех смертей вследствие раковых заболеваний. Около 81 500 женщин в Европейском Союзе заболевают раком эндометрия каждый год, и тенденция к росту заболеваемости продолжает увеличиваться [84].

В структуре онкологической заболеваемости женского населения России рак тела матки занимает третье место среди онкологических патологий у женщин

(после опухоли молочной железы и новообразований кожи). В 2011 году в России было зарегистрировано 20 469 случаев данной патологии (летальность на первом году составила 10,4%) [31]. В целом заболеваемость составляет 14,83 на 100 000

женского населения [30].

В последние годы отмечен рост заболеваемости гиперпластическими процессами и раком эндометрия [16], что связывают как с увеличением средней продолжительности жизни, с неблагоприятной экологической обстановкой,

ростом числа хронических соматических заболеваний, со снижением иммунитета у женщин и «омоложением» патологии. Например, в России за 1997-2007 гг.

наибольший прирост заболеваемости гиперпластических процессов тканей тела матки отмечен у лиц до 29 лет — за 10 лет на 50% [16, 30].

Таким образом, увеличение заболеваемости гиперпластическими процессами эндометрия говорит о необходимости повышения резерва консервативной терапии и социально-экономической значимости данных патологий.

36

Хотя даже до настоящего времени этиология гиперпластических заболеваний эндометрия неизвестна, ведущее место в развитии данных патологий эндометрия принадлежит гормональным нарушениям в виде абсолютной или относительной гиперэстрогении, при отсутствии или недостаточном влиянии прогестерона.

Причинами гиперэстрогении могут стать: ановуляция при персистенции или атрезии фолликулов; гиперпластические процессы или гормонопродуцирующие опухоли яичников; нарушение гонадотропной функции гипофиза; гиперплазия коры надпочечников; некорректное применение гормональных препаратов

(эстрогены, антиэстрогены) и другие.

Согласно современным представлениям, эстрогены и/или их производные могут быть как промоторами (митогенами), так и инициаторами

(генотоксическими агентами) многоступенчатого процесса канцерогенеза [3].

Несмотря на важную роль гиперэстрогении, гипер- и неопластические процессы эндометрия могут развиваться и при нормальных гормональных соотношениях и даже дефиците эстрогенов [16, 99]. Так, определенное значение отводится нарушениям тканевой рецепции половых стероидов в ткани эндометрия, например, изменение связывающей активности или количества рецепторов половых стероидов на клетках-мишенях.

Помимо гормональных нарушений в патогенезе таких патологий, как полипы, гиперплазии и аденокарциномы эндометрия играют значимые роли нарушения эндокринной, нервной и иммунной систем, которые неразрывно связаны друг с другом, поэтому нарушение одной из систем оказывает непосредственное воздействие на другие [16, 26]. Косвенным доказательством этого служат частые сочетанные патологии: у пациенток с гиперпластическими процессами слизистой матки нередко наблюдаются ожирение, гиперлипидемия,

сахарный диабет, артериальная гипертензия, снижение иммунитета. Учитывая отсутствие полной картины этиологии ГПЭ, невозможно определить причинно-

следственные отношения выявленных звеньев этиопатогенеза пролиферативных

38

При изучении экспрессии рецепторов прогестерона и эстрадиола в железистой и стромальной тканях полипов и неизмененного эндометрия было показано, что изменения в основном затрагивают железистую ткань, нежели стромальную [12, 14, 67].

Данные исследований по изменениям в ткани полипов у женщин в постменопаузе однозначны и говорят об увеличении уровня рецепторов как эстрадиола, так и прогестерона [44, 51, 56].

При анализе рецепторного профиля ткани полипов эндометрия, можно сказать, что оверэкспрессия как рецепторов эстрадиола, так и прогестерона в слизистой матки это скорее компенсаторная реакция ткани на гиперэстрогению,

нежели собственные генетические изменения полипозной ткани.

При гиперплазиях эндометрия

При изучении рецепторного профиля гиперплазий эндометрия исследователи разделяют гиперплазии эндометрия на атипичные и типичные, при этом исследования проводятся у женщин независимо от возраста.

При простой и сложной гиперплазиях практически все исследователи сходятся во мнении, что при данных патологиях увеличиваются уровни рецепторов эстрадиола, в частности, ERα, по сравнению с неизмененным эндометрием, что более выражено при сложных гиперплазиях эндометрия [13, 82, 83]. Представленность же рецепторов прогестерона по сравнению с контрольной группой по данным разных авторов может быть как сниженной [83], так и повышенной [13, 69, 104].

При атипической гиперплазии все исследователи отмечают снижение уровней рецепторов эстрадиола, в основном ERα [36, 83, 88], и рецепторов прогестерона по сравнению как с неизмененным эндометрием, так и с неатипическими формами гиперплазии эндометрия [82, 83, 88].

Подводя итоги по рецепторному профилю ткани гиперплазий эндометрия,

можно сказать, что здесь ситуация неоднозначна - с одной стороны, продолжается гиперэкспрессия рецепторов эстрадиола как компенсаторная реакция, аналогично

39

полипозной ткани, с другой стороны, наблюдаются изменения уровней рецепторов прогестерона от повышения, как при полипах эндометрия, до снижения, что может быть объяснено мутациями и началом ухода от гормонального контроля ткани гиперплазии. При атипической же гиперплазии наблюдается очень значительное снижение уровней рецепторов и эстрадиола, и

прогестерона, что уже говорит о снижении гормонального контроля над клеточной популяцией данной патологии.

При аденокарциноме эндометрия

В исследованиях рецепторного профиля в ткани аденокарциномы эндометрия обычно не разделяют пациенток по возрастному критерию.

При раке эндометрия продемонстрировано снижение уровня относительно неизменной ткани как рецепторов эстрадиола [36, 77, 79], в особенности, ERα [40, 80, 93], так и рецепторов прогестерона [36, 40, 77], однако, относительно уровня

PR-B при аденокарциноме эндометрия мнения неоднозначны [36, 93]. Также было показано, что при раке эндометрия в ткани снижается в основном количество рецепторов эстрадиола, а не прогестерона [63, 72, 95].

При аденокарциноме эндометрия исследователями отмечено снижение показателя ERα/ERβ относительно неизменённой ткани эндометрия [59, 77].

Можно отметить, что чем выше концентрация рецепторов прогестерона и эстрадиола в ткани, тем более благоприятный прогноз при раке эндометрия:

степень злокачественности (G по FIGO) обратно пропорциональна уровню рецепторов эстрадиола [66, 97, 111], в частности, ERα [43, 62, 77], и

рецепторов прогестерона [66, 111] в эндометрии;

на поздних стадиях аденокарциномы эндометрия иследователи отмечают значительное снижение уровней рецепторов эстрадиола [97, 100, 111], в

частности, ERα [62, 66] и прогестерона [66, 97, 100];

степень миометриальной инвазии аденокарциномы эндометрия обратно пропорциональна уровню рецепторов эстрадиола [60, 97, 111] и прогестерона [60, 95, 97] в клетках эндометрия.

40

выживаемость пациентов с раком эндометрия выше при наличии рецепторов эстрадиола и прогестерона в измененной ткани матки [71, 100, 106].

уровни рецепторов прогестерона и эстрадиола обратно пропорциональны частоте рецидивирования [71, 100] и метастазирования опухолевых клеток в лимфоузлы [57].

Необходимо также отметить, что помимо информации о значении классических ядерных рецепторов половых стероидов в развитии патологий гормон-чувствительных тканей появляются данные о важной роли мембранных рецепторов в этих процессах. Так, гиперэкспрессия мембранного рецептора эстрадиола mER, чаще встречается в опухолях с высоким риском миометриальной инвазии, поздней стадией развития, высокой степенью злокачественности и агрессивности и низкой выживаемостью пациенток [92].

Подводя итоги по экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани аденокарциномы эндометрия, можно сказать, что в опухолевой ткани происходит потеря рецепторов к половым стероидам и тем самым опухоль перестает отвечать на регуляторные сигналы и становится более автономной.

В целом, направление и выраженность изменений экспрессии рецепторов прогестерона и эстрадиола при разных гиперпластических процессах и аденокарциноме эндометрия относительно неизменённой ткани у пациенток вне зависимости от возраста приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Уровни рецепторов прогестерона и эстрадиола при гиперпластических

процессах эндометрия относительно неизмененной ткани.