диссертации / 84

поражением сосудистой стенки менее благоприятным, чем считалось ранее, и он сильно зависит от количества имеющихся сердечно-сосудистых ФР. 5-летний риск сердечно-сосудистых событий у женщин, предъявляющих жалобы, с

неокклюзионным поражением коронарных артерий почти на 50% выше, чем у женщин, предъявляющих жалобы, но с нормальными коронарными артериями.

У женщин во всех возрастных группах реже встречается и в меньшей степени выражено обструктивное поражение коронарных артерий, чем у мужчин [140, 220, 248, 312]. Описано, что морфология бляшек у мужчин и у женщин различается

[220]. Состав атеросклеротической бляшки изменяется при наступлении менопаузы. У женщин в большей степени выражены воспалительные процессы в коронарных артериях, чем у мужчин. Тем не менее, считается, что прогрессирование атеросклероза у женщин среднего возраста происходит медленнее, наблюдается более диффузный характер атеросклероза, характерно поверхностное ремоделирование [148, 199, 353]. Эрозия бляшки чаще встречается у женщин с ОКС в более молодом возрасте, в то время как у мужчин и у пожилых женщин чаще наблюдается классический разрыв бляшки и последующее тромбообразование [149]. Эрозии бляшек могут приводить к дистальной эмболизации микроэмболами и дисфункции микроваскулярной коронарной системы. У женщин чаще наблюдается ОКС без окклюзии коронарных артерий,

чем у мужчин. По-видимому, микроваскулярная дисфункция и субэндокардиальная ишемия при неокклюзированных коронарных артериях играет более важную роль у женщин, чем у мужчин. В сонных артериях у женщин также реже возникают бляшки, и они более стабильные, чем у мужчин [147, 151, 222, 223, 239]. Но в небольшой проспективной части исследования WISE (Women’s Ischaemia Syndrome Evaluation) нарушение эндотелиальной функции у женщин с ИБС оказалось неблагоприятным прогностическим фактором [384]. Существует мнение, что микроваскулярное повреждение – нарушение вазомоторной и метаболической регуляции мелких коронарных артериол является одним из важных факторов риска ИБС у женщин, и определяет наличие стенокардии при отсутствии значимой окклюзии коронарных артерий [151, 267, 315, 386].

41

Прогрессирование ССЗ зависит от соотношения между процессами повреждения и репарации [31]. Эндогенная мобилизация эндотелиальных клеток-

предшественников, играющих важную роль в процессах репарации, ассоциирована с улучшением процессов восстановления эндотелия, улучшением эндотелиальной функции, снижением атеросклеротического поражения сосудов. У здоровых женщин в репродуктивном возрасте стабильное число этих клеток (CD34+KDR+)

было выше, чем у мужчин, а у женщин в постменопаузе не отличалось от их содержания у мужчин того же возраста. Эти различия отражают половые особенности сердечно-сосудистого профиля, сосудистой функции

(эндотелиальной дисфункции) и ТИМ ОСА. Эндотелиальные клетки-

предшественники у женщин активируются в соответствии с фазами менструального цикла, синхронизировано с уровнями циркулирующего 17-

бетаэстрадиола, и, возможно, активно участвуют в защитных процессах у женщин до менопаузы. Экспериментальные работы на животных подтверждают важную роль эстрогена в стимуляции сосудистого восстановления [274, 365].

Важная роль в регуляции сердечно-сосудистой системы отводится вегетативной нервной системе. Считается, что у мужчин выше активность симпатической нервной системы, а у женщин – парасимпатической. Различия могут быть обусловлены типом распределения жировой ткани, гормональными различиями, а также возрастом, наличием ожирения, воспаления,

психосоциальных особенностей. Нарушения деятельности вегетативной нервной системы, измеряемое с помощью вариабельности сердечного ритма (ВСР), также ассоциированы с протромбогенными изменениями у женщин с ИБС [383].

Коронарная ангиография является золотым стандартом в диагностике заболеваний коронарных артерий, но недостаточно хорошо подходит для диагностики у женщин среднего возраста, поскольку нарушения реакции сосудов,

сосудистой реактивности могут играть более важную роль в появлении жалоб, чем наличие стеноза. В исследовании было показано, что дополнительное измерение резерва коронарного кровотока может выявить нарушение коронарной вазореактивности у женщин с ангинальными жалобами и неокклюзирующим

42

поражением коронарных артерий. Применение внутрисосудистого УЗИ позволило обнаружить повышенную тромботическую активность у женщин со стабильной и нестабильной ИБС. Таким образом для улучшения диагностики ИБС у женщин необходимо использование не только коронарной ангиографии, а также определение резерва коронарного кровотока и внутрисосудистого УЗИ, но это не всегда возможно. Рассматриваются возможности более широкого применения неинвазивных методик (перфузионной МРТ, радиосцинтиграфических исследований, КТ ангиографии) для выявления ИБС у женщин [187, 236, 264, 352].

Описаны гендерные различия в лечении и в исходах ОКС. В то время как при ИМ с подъемом сегмента ST имеются равные преимущества ранних чрезкожных коронарных вмешательств у мужчин и у женщин, то у пациентов с низким уровнем риска, с ИМ без подъема сегмента ST, терапевтические стратегии различаются. В

исследованиях FRISC II и RITA 3 у пациентов с нестабильной стенокардией и отрицательными биомаркерами или у пациентов с низким уровнем риска с ИМ без подъема сегмента ST раннее инвазивное вмешательство приводило к снижению смертности у мужчин, но не у женщин [165, 316]. В исследовании WISE, сочетание повышенных воспалительных биомаркеров было связано с исходами ИБС у женщин, независимо от традиционных сердечно-сосудистых ФР. Женщины с ОКС,

как правило, старше и у них больше факторов риска. Кроме того, у женщин меньше развита сеть коллатералей, меньше резервный коронарный кровоток, более выражена микрососудистая дисфункция, что негативно сказывается на прогнозе.

Смертность при неокклюзионном поражении коронарных артерии выше у женщин

[122, 216]. Госпитальная смертность молодых женщин с ОКС также значительно выше, чем у мужчин того же возраста [226]. Кроме того, у женщин после коронарного вмешательства, особенно при использовании ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, чаще бывают геморрагические осложнения, чем у мужчин

[117, 192, 264, 332, 118].

43

1.4.ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И СЕРДЕЧНО -СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С РАННИМИ НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Внаши дни распространенность СД достигла уровня эпидемии, согласно данным международной статистики каждые 6 секунд в мире умирает 1 больной СД и каждые 10 секунд вновь заболевают 3 человека; ежегодно умирают около 5,1 млн.

больных, что тесно связано с распространением ожирения [111,233]. Эффективные методы профилактики СД и ранней диагностики НУО позволили бы спасти миллионы жизней. Термин «предиабет» был впервые предложен более 40 лет назад ВОЗ (1965). В настоящее время термин «предиабет», или эквивалентный ему термин «ранние НУО», предлагается использовать для общего названия трех состояний: НТГ, ГГН и их сочетания, чтобы акцентировать внимание и подчеркнуть высокий риск развития СД в дальнейшем (примерно 4-9% случаев в год). Известно, что предиабет также, как и СД, является состоянием с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности.

Показано, что НТГ увеличивает риск развития сердечно-сосудистых событий, даже в большей степени, чем АГ и ДЛП [44, 80, 85, 359].

До сих пор не установлено, каким должен быть объем вмешательств для профилактики ССЗ и СД у пациентов, имеющих предиабет. Достаточно ли контролировать только уровень глюкозы или необходимо воздействовать на весь комплекс метаболических нарушений, которые встречаются у многих пациентов с предиабетом [83]. В большинстве проведенных ранее интервенционных исследований изучались вмешательства, которые не только позволяли контролировать уровень глюкозы, но и воздействовали на другие метаболические нарушения. Это приводило к суммарному снижению сердечно-сосудистого риска,

по-видимому, за счет вовлечения как глюкозо-зависимых, так и глюкозо-

независимых механизмов. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что наиболее эффективным средством для предотвращения СД является проведение интенсивных мероприятий, направленных на изменение образа жизни, включая увеличение физической нагрузки (ФН), коррекцию диеты и контроль МТ, которые

44

позволяют существенно снизить риск развития СД у пациентов с предиабетом.

Установлено, что немедикаментозные мероприятия, направленные на изменение образа жизни, позволяют, как минимум, отдалить наступление СД у людей из группы высокого риска, и уменьшить сердечно-сосудистый риск в целом [42, 85, 183].

К негативным сторонам программ по изменению образа жизни следует отнести отсутствие у пациентов достаточной мотивации, низкая приверженность к таким методам лечения, неспособность большинства пациентов (около 70%) к

пожизненному соблюдению здорового образа жизни [80]. Всё это сводит к минимуму положительные результаты лечения, что подтверждается отдаленными результатами исследований: прекращение проводимых мероприятий привело к исчезновению достигнутого эффекта. Поэтому существует необходимость в новых эффективных средствах. В качестве альтернативы рассматривается проведение медикаментозной профилактики СД и ССЗ у больных с предиабетом и ожирением

[83]. Существует несколько групп лекарственных средств – кандидатов для проведения профилактики. Прежде всего, следует назвать группу гипогликемических препаратов, их которых наиболее хорошо изучены метформин,

акарбоза и агонисты PPAR—гамма рецепторов.

Метформин. Метформин - препарат из группы бигуанидов, является эффективным препаратом для снижения уровня глюкозы у пациентов с CД, но в последнее время появляется все больше доказательств в пользу того, что он также может положительно влиять на ФР ССЗ и оказывать прямое воздействие на состояние сосудистой стенки. Главными механизмами его действия являются снижение печеночного глюконеогенеза и гликогенолиза, а также продукции свободных жирных кислот, окисления эндогенных жиров, без влияния на его секрецию, возможно за счет разрыва дыхательной окисления в митохондриях цепи.

Он опосредованно влияет на секрецию инсулина, снижая глюкозотоксичность и концентрацию свободных жирных кислот (липотоксичность) [42]. Ранее в экспериментальных работах на животных была также описана способность метформина снижать уровень АД, а результаты клинических исследований у

45

людей были противоречивы. В настоящее время считается, что метформин не снижает уровень АД. Кроме того, имеются данные, что метформин влияет на липидный обмен, эндотелиальную функцию, и улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа, все это в конечном итоге может объяснить наличие у метформина протективных кардиоваскулярных эффектов [88].

По-видимому, метформин может снижать сердечно-сосудистый риск у людей с ожирением и предиабетом, воздействуя через механизмы, не связанные с его глюкозоснижающим действием. С другой стороны, отдаление времени манифестации СД, также может потенцировать снижение сердечно-сосудистого риска. Так в исследовании DPP число новых случаев возникновения СД в группе пациентов, принимавших метформин 850 мг 2 раза в день, было на 30% ниже, чем

вгруппе контроля. При этом в группе интенсивного изменения образа жизни этот показатель был на 58% ниже, чем в группе контроля, но этот положительный эффект профилактики СД отсутствовал в группах пациентов старше 60 лет и с ИМТ менее 30 кг/м2 [183, 282].

Несмотря на наличие несомненных доказанных преимуществ метформина и благоприятный спектр его фармакологических эффектов, позволяющих существенно повлиять на качество жизни пациентов и предотвратить возникновение СД и опасных для жизни сердечно–сосудистых осложнений, в

настоящее время наличие предиабета и ожирения, профилактика СД не включены

вперечень показаний для применения этого препарата [42].

Тиазолидиндионы. Препараты из группы тиазолидиндионов являются селективными агонистом ядерных рецепторов PPARγ (peroxisomal proliferator gamma). Эти средства снижают содержание глюкозы в крови, повышая чувствительность к инсулину жировой ткани, скелетных мышц и ткани печени,

улучшают течение метаболических процессов, снижают уровень инсулина,

свободных жирных кислот в крови и продукцию предшественников инсулина,

которые считаются факторами риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. При этом не стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой и

46

не вызывает гипогликемию. Установлено, что представители тиазолидиндионов обладают противовоспалительными эффектами, антиатерогенным действием,

могут значительно замедлять развитие почечной дисфункции и достоверно снижают уровень систолического и диастолического артериального давления у больных СД 2 типа. Эти препараты обладают плеотропными эффектами, что позволяет не только улучшать регуляцию обмена глюкозы, но и дополнительно снижать сердечно-сосудистый риск.

В исследовании DREAM изучалась возможность предотвращения возникновения СД с помощью медикаментозных средств: росиглитазона и рамиприла. За 3 года наблюдения прием рамиприла не влиял на возникновения новых случаев СД. В группе пациентов, принимавших росиглитазон число новых случаев возникновения СД было на 60% ниже, чем в группе плацебо. Кроме того,

в ряде других исследований также было показано, что росиглитазон способствует увеличению кровотока в периферических сосудах, снижение риска разрыва атеросклеротических бляшек и развития тромбоза коронарных сосудов у больных СД, а у больных с явными нарушениями коронарного кровообращения достоверно улучшает тканевое миокардиальное кровоснабжение. Но у пациентов,

принимающих росиглитазон, было зарегистрировано достоверно более высокое число случаев прогрессирования сердечной недостаточности, и отмечалось повышение массы тела в среднем на 2,2 кг, а данные мета-анализа подтвердили взаимосвязь приема росиглитазона с необъясненным повышенным риском инфаркта миокарда. Полученные данные поставили под сомнение правомерность применения росиглитазон у больных СД 2 типа, несмотря на его положительное влияние на факторы риска развития ИБС и улучшение течения некоторых ее осложнений [234, 251]. Поэтому применение препарата росиглитазон в настоящее время резко ограничено, а в странах Европы - запрещено. Единственный препарат из группы тиазолидиндионов, который в настоящее время разрешен к применению,

пиоглитазон. Он обладает всеми положительными свойствами, и лишен отрицательных свойств других препаратов из этой группы, тем не менее, и он пока официально не утвержден как препарат для профилактики СД. Кроме того, не

47

исключается возможность того, что в конце исследования росиглитазон мог маскировать наличие СД, а не отдалять время его возникновения [42, 184].

Акарбоза. Одним из наиболее безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальную гликемию и ИР, является акарбоза – представитель класса ингибиторов α-глюкозидаз (гликоамилазы, сахаразы, мальтазы). Акарбоза, являясь псевдотетрасахаридом бактериального происхождения, обладает высоким сродством к α-глюкозидазам и не всасывается в кишечнике, обратимо блокирует α-

глюкозидазы в верхнем отделе тонкой кишки, предотвращая расщепление поступивших с пищей больших количеств поли- и олигосахаридов, что препятствует абсорбции глюкозы на самой ранней стадии пищеварения.

Предотвращается ранняя постпрандиальная гипергликемия, и уменьшается токсическое воздействие глюкозы на β - клетки поджелудочной железы.

Способность снижать постпрандиальную гипергликемию, не вызывая при этом стимуляции эндогенного инсулина, приводит к снижению массы тела и уменьшает риск гипогликемических состояний.

Эффективность акарбозы в предотвращении развития CД и ССЗ у пациентов с НТГ была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях. В

исследовании STOP-NIDDM (Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes

Mellitus) у пациентов с НТГ, получавших акарбозу, отмечено достоверное снижение частоты, как новых случаев СД, так и сердечно-сосудистых осложнений:

риск развития новых случаев СД уменьшался на 36%, новых случаев АГ на 34% (р=0,006) и сердечно-сосудистых событий на 49% (р=0,03). Кроме того, риск возникновения инфаркта миокарда был снижен на 91% (р=0,02). Эти данные были подтверждены в мета-анализе MeRia (Meta-analysis of Risk Improvement under Acarbose). Было выявлено, что лечение оказывает существенное положительное влияние на ССЗ и поражение органов-мишеней. Первичной конечной точкой этого анализа было время до возникновения сердечно-сосудистого события. Лечение акарбозой достоверно снижало риск любого сердечно-сосудистого события на 35%

(р = 0,006), а риск инфаркта миокарда – на 64% (р = 0,012) [42, 80, 184, 347].

Важными положительными свойствами акарбозы является способность снижать

48

массу тела, благоприятно влиять на уровень АД, что было показано в исследовании

UKPDS и в крупной клинической программе АПРЕЛЬ (Российская программа по изучению эффективности применения акарбозы у пациентов с НТГ и АГ) [104].

Орлистат. Еще одна группа препаратов, которые могут предотвратить возникновение СД, это лекарственные средства для снижения МТ. В

крупномасштабных исследованиях с этой целью изучались результаты применения орлистата - ингибитора желудочной и панкреатической липаз. В результате его приема нарушается расщепление пищевых жиров и уменьшается их всасывание из желудочно-кишечного тракта. При систематическом применении указанный эффект приводит к уменьшению МТ у больных с ожирением. Орлистат практически не всасывается из ЖКТ и в связи с этим не оказывает резорбтивного действия. В исследовании XENDOZ приняли участие 13 305 человек с ожирением,

средний возраст участников составил 44 года, а средний ИМТ 37 кг/м^2, из них у

21% имелось НТГ. Препарат позволил за 4 года наблюдения более эффективно снизить МТ, чем в группе сравнения. Кроме того, у пациентов, принимавших орлистат, частота возникновения новых случаев возникновения СД в год, была ниже, чем в группе плацебо (1,6% и 2,3% соответственно), то есть риск был ниже на 37%. Наиболее эффективной профилактика СД была в группе пациентов с ожирением, имевших НТГ (4,7% в группе орлистата и 7,2% в группе плацебо).

Также были получены данные, подтверждавшие, что орлистат оказывает положительное воздействие на различные маркеры и факторы риска ССЗ, включая АД, липидный профиль, ОТ, активатор плазминогена I. Но пока нет сведений о снижении частоты ССЗ и о возможностях их профилактики. Предполагают, что снижение МТ будет способствовать снижению сердечно-сосудистого риска, а

коррекция постпрандиальной липидемии сама по себе может играть важную роль в улучшении эндотелиальной функции сосудов [6,434,435].

Блокада ренин-ангиотензиновой системы. Данные целого ряда мета-анализов и апостериорных анализов результатов исследований HOPE, ALLHAT, LIFE, SCOPE, CHARM, ONTARGET свидетельствуют, что применение препаратов из группы ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II может

49

оказывать существенное влияние на естественное течение СД, предотвращая или существенно снижая риск его возникновения, по сравнению с другими гипотензивными препаратами или плацебо. При этом в настоящее время имеется данные лишь двух крупномасштабных проспективных исследований, в которых возникновение новых случаев СД было первичной конечной точкой. В

исследовании DREAM прием рамиприла не влиял на этот показатель, хотя у большого числа пациентов наблюдалось снижение уровня глюкозы до нормогликемии. По первым результатам исследования NAVIGATOR, целью которого была проверка гипотезы о способности антагониста рецепторов к ангиотензину II (валсартана) предотвращать развитие СД, а также проверка способности натеглинида - перорального гипогликемического средства,

восстанавливающего раннюю секрецию инсулина, в результате контроля постпрандиальной гликемии уменьшать количество случаев конверсии НТГ в СД и снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Было установлено,

что у людей с НТГ при наличии ФР или ССЗ прием в течение 5 лет валсартана и натегленида не позволил снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений. И

лишь в группе валсартана было отмечено относительное снижение частоты возникновения новых случаев СД на 14% [183, 234,295].

Помимо вышеперечисленных в настоящее время обсуждаются вопросы применения и других медикаментозных и немедикаментозных методов профилактики СД и сердечно сосудистых осложнений, начиная с раннего назначения инсулинотерапии (исследование ORIGIN) и заканчивая возможностями применения бариатрической хирургии у пациентов с морбидным ожирением.

Несмотря на активно проводящийся поиск эффективных средств, вопросы профилактики СД и снижения темпов роста распространенности СД как на индивидуальном, так и популяционном уровне до сих пор окончательно не решены

[85, 343].

Таким образом, имеющиеся сведения о распространенности ожирения в РФ и в различных регионах РФ в разных возрастных группах ограничены и не позволяют оценить динамику заболеваемости ожирением в последние годы. Несомненно, что

50