диссертации / 84

10-лет наблюдения сформировалась СДАГ, и ДАД лучше предсказывало сердечно-сосудистые события у лиц младше 50 лет, чем САД [175, 231]. В

мета-анализе была показана взаимосвязь между ИДАГ и повышением смертности от сосудистых и всех причин [413]. Для обследованных нами женщин РВ с ожирением и АГ было характерно повышение ДАД, значения ДАД положительно коррелировали со СПВ. По-видимому, женщин РВ с ожирением и ИДАГ также можно рассматривать как пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых событий.

При сочетании АГ и ожирения у пациенток женского пола также часто имелись ДЛП (↑ОХ, ↑ХС ЛПНП) и углеводные нарушения (более высокие уровни глюкозы натощак, глюкозы и С – пептида после нагрузки, и HbA1C) [35]. В целом наличие АГ у девушек и женщин было связано с целым рядом других нарушений, факторов риска и с ПОМ, таких как АО, ИР, МС,

утолщение ТИМ ОСА и ГЛЖ; с повышенным риском ССЗ и СД. Кроме того,

для АГ у пациенток с ожирением в постменопаузе также были характерны более высокие значения СПВ [36,38].

В нашей работе при ожирении были значительно выше как средние САД, так и ИВ САД в ночные часы. Значение индексов нагрузки АД до сих пор недостаточно хорошо определено, но известно, что у взрослых с АГ они более тесно связаны с кардиальной функцией и ГЛЖ, чем средние значения АД.

С поражением органов мишеней у обследованных женщин наиболее тесно были связаны значения пульсового АД и ДАД; со значениями ИММЛЖ также коррелировали средние значения САД в течение суток и в дневные часы. В последнее время в литературе широко обсуждается, что повышенные вариабельность АД, пульсовое АД и СНС АД тесно связаны с ПОМ и с повышенным риском раннего возникновения сердечно-сосудистых событий

[34,36,124,208,368,372]. Нами было установлено, что у девушек наиболее тесно с ПОМ были связаны вариабельности САД в дневные часы (ТИМ ОСА и ИММЛЖ) и в ночные часы (СПВ), с инсулинорезистентностью –

201

вариабельность ДАД в дневные часы, а со СКФ – скорость и величина УП САД. У девушек при повышенной вариабельности САД в дневные часы была ниже уровни адипонектина и выше значения пульсового АД. У женщин ПМ чем выше была вариабельность САД в течение суток и в дневные часы, тем ниже была СКФ.

По данным ряда исследований ПОМ (ГЛЖ, ↑ТИМ ОСА) более тесно коррелировали со средними значениями АД по данным СМАД, чем с офисным АД [145, 214]. Средние суточные значения АД более тесно связаны со сердечно-сосудистыми событиями и смертельными исходами, чем офисное АД [380]. По данным мета-анализов амбулаторное АД в целом является более чувствительным предиктором СС исходов, таких как коронарная смерть,

летальные исходы, инсульт, чем офисное АД [371]. Причем было установлено,

что ночное АД является более сильным предиктором, чем дневное АД [380].

Эти данные были получены и в женской популяции, и у детей, а не только у мужчин [377]. Учитывая вышесказанное и в связи с высокой частотой повышения АД в ночные часы всем пациенткам с ожирением независимо от возраста целесообразно проведение СМАД.

Для ожирения во всех возрастных группах было характерно утолщение ТИМ ОСА и более высокие значения ИММЛЖ. Повышение жесткости сосудистой стенки было связано с АО и абдоминальным типом распределения жировой ткани при ожирении. Высокий риск АГ и ПОМ у пациенток с ожирением еще раз подчеркивает необходимость ранних профилактических вмешательств, позволяющих предотвратить увеличение МТ и формирование ожирения, для предотвращения ранних ССЗ.

Описан целый ряд гормональных нарушений, которые связаны с висцерально-абдоминальным типом ожирения. Они способствуют развитию инсулинорезистентности и появлению различных метаболических нарушений

[9, 10, 11, 13]. К ним относятся повышение инсулина, кортизола,

норадреналина, пролактина и снижение СТГ; повышение тестостерона,

андростендиона и снижение прогестерона у женщин; снижение тестостерона

202

у мужчин [8,11,55,73]. В нашем исследовании наличие ожирения у девушек и женщин было тесно связано с более высокими уровнями инсулина и лептина во всех возрастных группах [92]; со более низким значением соотношения адипонектин/лептин (исследовался у пациенток репродуктивного возраста девушек и нерожавших женщин РВ); с более низким уровнем СТГ, которое было значимо ниже в группе женщин ПМ; с более высокими уровнями свободного тестостерона и дигидроТС в общей группе и у девушек; с более высоким уровнем пролактина и ТТГ у женщин ПМ; с более высоким уровнем ренина и АТ-I при ожирении у девушек; а также с более низким уровнем ГСПС

вобщей группе, у девушек и женщин РВ.

Влитературе описаны результаты аналогичные полученным нами данным, о том, что содержание СТГ при ожирении в плазме крови часто понижено. Считается, что нарушение секреции СТГ при ожирении носит вторичный характер и, возможно, является проявлением адаптации, поскольку его уровни полностью нормализуются при снижении МТ [65]. Уровень кортизола у обследованных нами пациенток с ожирением не отличался от его значений у пациенток с НМТ во всех возрастных группах, хотя в литературе и говорится о том, что уровень кортизола при ожирении часто повышен. Но нами было установлено, что темпы набора массы тела были тесно связаны как с содержанием СТГ, так и с содержанием кортизола. Так у женщин ПМ с коротким анамнезом ожирении и с быстрым набором МТ перед исследованием уровни СТГ и кортизола были значительно выше, чем у женщин с длительным анамнезом ожирении и со стабильной МТ в последние годы перед исследованием. То есть по нашим данным характерное снижение СТГ типично, прежде всего, для длительного ожирения, а повышение уровня кортизола в большей степени связано с быстрым набором МТ в недалеком прошлом. У девушек с повышенной жесткостью сосудистой стенки при наличии ожирения также отмечались более высокие уровни кортизола, чем у девушек с НМТ. Возможно, что увеличение жесткости сосудистой стенки у девушек также происходит при быстром наборе МТ с формированием

203

ожирения, поскольку для ожирения у девушек в целом не характерно повышение сосудистой жесткости.

По последним данным, ФНО-альфа может продуцироваться в висцеральной жировой ткани, а повышенное содержание ФНО-aльфа связано с формированием инсулинорезистентности [9, 13, 325]. Среди обследованных нами пациенток только у женщин ПМ с ожирением уровни ФНО-альфа были несколько выше, чем у женщин ПМ с НМТ. По нашим данным значения ФНО-

альфа у женщин ПМ коррелировали с уровнем глюкозы натощак, с наличием предиабета и СД, наличием систоло-диастолической АГ и АГ с повышением АД и в дневные, и в ночные часы, с содержанием лептина и с гиперлептинемией, с наличием ДЛП типа (ТГ↑ и/или ↓ЛПВП). Но при этом не было корреляции с уровнем риска ССЗ по шкале SCORE, хотя ФНО-альфа и предлагается рассматривать в настоящее время как «новый биохимический маркер сердечно-сосудистого риска» [33]. По полученным нами данным скорее можно говорить о ФНО-альфа как о маркере метаболических нарушений и АГ, сопутствующих ожирению, у женщин ПМ. Следует отметить, что на фоне приема гипогликемических препаратов и снижения МТ

(метформин, акарбоза) у женщин ПМ было отмечено снижение уровней ФНО-

альфа.

В нашем исследовании у девушек с ожирением и/или с АО (ОТ/ОБ)

содержание магния было значительно ниже, чем у девушек с НМТ. В

исследованиях на животных было установлено, что дефицит магния в пище усиливает негативные влияния диеты с высоким содержанием жиров у растущих крыс. Такая диета приводила к снижению фосфорилирования белков при передаче инсулиновых сигналов, что в конечном итоге вызывало ИР [72]. Считается, что гипомагниемия связана не только с ИР, но и с гипергликемией, с гипертриглицеридемией и с АГ [47,73]. В проспективном исследовании по изучению распространенности и выявляемости АГ у девушек-подростков в США целый ряд особенностей питания, таких как более высокое потребление кофеина, более высокая калорийность рациона, более

204

низкое потребление клетчатки, калия, кальция и магния - были тесно связаны с более высокой частотой впервые выявленной АГ [70]. В другом исследовании также было установлено, что в группе подростков с АД выше 90

перцентиля, уровень АД был выше у тех, кто меньше потреблял с продуктами питания калия, кальция, магния и витаминов [71]. Состав потребляемой пищи

(особенно содержание в ней макро- и микроэлементов, например, цинка)

также влияет на уровень лептина. В нашем исследовании было установлено наличие отрицательной взаимосвязи между содержанием лептина и магния у девушек и женщин ПМ.

Таким образом, можно предполагать, что низкое содержание магния в рационе может служить маркером неправильного питания, которое в свою очередь приводит к формированию ожирения с гиперлептинемией, при этом дефицит магния в пище может на патогенетическом уровне усиливать негативное влияние других факторов, в конечном итоге способствуя появлению выраженной ИР и формированию АГ. Поэтому при питании ребенка должно быть обеспечено достаточное содержание магния в пище,

желательно из естественных источников. Соответственно употребление в пищу с детского возраста комбинации продуктов: фруктов, овощей и молочных продуктов с низкой жирностью является важным компонентом первичной профилактики ожирения и АГ, что мы и попытались отразить при создании российских рекомендаций по профилактике ССЗ в детском и подростковом возрасте и рекомендаций по профилактике ожирения в детском

иподростковом возрасте (готовятся к печати).

Всвязи с тем, что ожирение представляет собой важную медицинскую проблему, чрезвычайно остро стоят вопросы его лечения. Но на настоящий момент не удалось достичь значительного прогресса в лечении ожирения.

Диетотерапия является одним из компонентов современной схемы лечения ожирения как у детей, так и у взрослых [43]. У большинства госпитализированных для редукции МТ девушек, наличие избыточной МТ или ожирения, сопровождалось жалобами на повышенный аппетит, наличием

205

АО и повышенными значениями показателей, характеризирующих углеводный обмен (преимущественно было повышено содержание инсулина).

По нашим наблюдениям, в результате трехнедельного курса стандартной гипокалорийной диетотерапии отмечалась хорошая переносимость (не было случаев отказа), снижение антропометрических показателей и выраженности ожирения. Показана эффективность и хорошая переносимость программы лечения, включавшей гипокалорийную диету и комплекс физиотерапевтических процедур, в коррекции выявленных нарушений пищевого статуса у девушек.

Было отмечено снижение уровня ХС ЛПВП и повышение уровня инсулина через 3 недели диетотерапии, но через 1 год после лечения их содержание не отличалось от исходного. Повышение инсулина наблюдалось у девушек с исходно высокими уровнями инсулина и ИР. Это повышение на фоне терапии можно объяснить следующими факторами. Базальная секреция инсулина носит пиковый характер, отмечена нестабильность показателей инсулина у одного и того же человека. Возможно, что «случайно» у пациенток при повторном обследовании забор крови пришелся на «пик» секреции.

Соответственно, базальную секрецию инсулина нельзя рассматривать как достаточно надежный маркер патологических состояний. Секреция инсулина у девушек зависит от стадии полового созревания по Таннеру, и при III стадии по Таннеру отличается от значений у девушек с более высокими стадиями

(выше, чем у девушек со стадией IV-V). Но большинство девушек,

включенных в исследование, уже имели IV-V стадию по Таннеру. Так что,

имеющиеся изменения нельзя связать со стадией полового развития. В

предыдущих работах нами было показано, что у пациентов с ожирением в рационе до момента госпитализации преобладает доля жиров [56, 57, 86].

Переход на рацион с меньшей долей жиров и относительным повышением доли углеводов закономерно приводит к повышению секреции инсулина.

Уровень инсулина в плазме крови тесно связан с количеством жировой ткани,

и, по-видимому, для снижения уровня инсулина нужно более выраженное

206

снижение количества жировой ткани. Следует констатировать, что трехнедельный курс диетотерапии является недостаточно продолжительным для достижения «метаболического» улучшения и существует необходимость в длительном следовании нормам здорового питания с переходом после выписки на изокалорийный рацион, соответствующий возрасту и уровню физических нагрузок.

Одним из современных подходов к диетотерапии ожирения является снижение не только энергетической ценности, но и энергетической плотности пищи, т.е. количества энергии, содержащегося в единице массы продукта

[143,191]. Однако до настоящего времени окончательно не определен характер воздействия и переносимость рационов с пониженной энергетической плотностью у пациентов с ожирением. Нами был специально разработан диетический низкокалорийный рацион с пониженной ЭП и с повышенной массой (выше в среднем на 600 г.), учитывающий калорийность, химический состав и ЭП продуктов и блюд, на основании стандартного низкокалорийного рациона. Было установлено, что понижение ЭП не только обеспечивает положительную динамику показателей состава тела (снижение МТ за счет преимущественно жирового компонента), но и улучшает психологическую переносимость диетологической коррекции, повышая чувство насыщения,

снижая чувство голода и желание есть. Это свидетельствует о хорошей переносимости и эффективности разработанного нами рациона с пониженной ЭП. Результаты применения низкокалорийного рациона со сниженной ЭП и полученный при этом положительный опыт диетотерапии у пациенток с ожирением позволяет надеяться на лучшую приверженность к длительному выполнению диетологических рекомендаций не только в условиях стационара, но и в последующем в домашних условиях [73, 74, 75].

В целом, можно говорить об эффективности кратковременного применения низкокалорийных рационов, но их проведение целесообразно только у высокомотивированных пациенток, настроенных на дальнейшее

207

длительное сотрудничество, также чрезвычайно важна поддержка других членов семьи, которые также должны начать правильно питаться.

Известно, что наличие АО, АГ, нарушений липидного и углеводного обмена в рамках постменопаузального МС связано с ИР, играющей ключевую роль в формирование АГ, СД и в прогрессировании ССЗ. Поэтому во многих работах и рекомендациях последних лет отмечается целесообразность использования гипогликемических препаратов, которые известны своей способностью уменьшать ИР типа [49, 50]. К таким препаратам традиционно относят препараты 3х групп: бигуаниды (метформин), ингибиторы α-

глюкозидазы (акарбоза) и тиазолидиндионы (пиоглитазон и росиглитазон).

Гипогликемические препараты росиглитазон, акарбоза и метформин являются уникальными благодаря своим механизмам действия. Наряду с выраженным нормализующим действием на гипергликемию, особенно постпрандиальную, они безопасны в отношении развития гипогликемии у пациентов без СД2 типа [49, 50, 85, 90].

Нами было предпринято исследование, целью которого являлась оценка влияния гипогликемических препаратов 3 групп на клинические,

инструментальные, лабораторные показатели женщин ПМ с абдоминальным ожирением, АГ, ранними НУО, ГИ и ИР. По нашим данным гипогликемическая терапия в раннем постменопаузальном периоде повышала чувствительность тканей к инсулину, но оказывала различное влияние на основные клинические и лабораторные проявления МС типа [49, 50, 85,89,90].

Терапия росиглитазоном в суточной дозе 4 мг, курс лечения 12 недель сопровождалось снижением уровня С-пептида натощак и после нагрузки,

мочевой кислоты, уменьшением ТИМ ОСА и положительным влиянием на ВСР. Терапия акарбозой 150 мг/сут и метформином 850 мг/сутки, курс лечения 12 недель оказывала положительное влияние на антропометрические показатели, на фоне приема этих препаратов наблюдалось снижение МТ и уменьшение АО, сопровождалась снижением уровня лептина, С-пептида после нагрузки, имеющейся ИР и повышением инсулинчувствительности,

208

оказывало антивоспалительное воздействие (ФНО-альфа) и благоприятно влияло на жесткость сосудистой стенки. Кроме того, терапия метформином приводила к улучшению показателей, характеризующих углеводный обмен, к

уменьшению числа пациенток, относящихся к категории предиабет, к

снижению уровней ОХ и триглицеридов, положительным влиянием на ВСР.

Все три препарата благоприятно влияли на суточный профиль АД и позволили получить дополнительный антигипертензивный эффект.

Таким образом, пациенткам с менопаузальным метаболическим синдромом, имеющим нарушения углеводного обмена и/или ИР, наряду с комплексом немедикаментозных воздействий, направленных на изменение образа жизни, целесообразно назначать гипогликемическую терапию препаратами акарбоза, и метформин, так как они хорошо переносятся,

являются безопасным и эффективными (благоприятно влияют на профиль углеводного обмена, приводят к снижению ИР, способствуют стабилизации и снижению МТ). Подходы к такой терапии должны быть дифференцированными в зависимости наличия сопутствующих нарушений липидного обмена. У женщин с постменопаузальным МС, имеющих наряду с нарушениями углеводного обмена и/или инсулинорезистентностью, и

выраженные нарушения липидного обмена, в качестве препарата выбора следует рассматривать гипогликемический препарат метформин, поскольку его применение позволяет достигнуть снижения уровня ОХ и триглицеридов.

Полученные нами данные позволили сделать заключение о том, что в качестве препарата выбора для лечения женщин ПМ с ИР (АО, НУО, АГ, ГИ) может рассматриваться метформин [83,88].

Для профилактики СД и сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего, следует говорить о необходимости государственной политики поддержки здорового образа жизни [54], активной пропаганды и создания условий для возможности соблюдения здорового образа жизни,

ориентированных на все население, с особым акцентом на детей и подростков.

Вторым важным компонентом программы должно стать массовое проведение

209

скрининга для выявления пациентов с ожирением, избыточной МТ, или относящихся к группам повышенного риска формирования ожирения, СД или ССЗ. У пациенток с ожирением необходимо проведение комплексного обследования, объем и характеристики которого зависят от возраста пациенток. При наличии избыточной МТ и ожирения доказана эффективность групповых методов терапии. Необходимо консультирование по изменению образа жизни, базой для которого могли бы стать «школы здоровья»,

созданные для таких пациентов. В программу должно быть включено повышение физической активности, здоровое питание, контроль массы тела и уровня артериального давления, отказ от курения и пр. Консультации диетолога являются необходимым элементом программ лечения. Снижение энергетической плотности пищи может быть рекомендовано всем пациентам,

а низкокалорийные рационы могут назначаться специалистами при наличии показаний и при отсутствии противопоказаний [83,88].

В ряде случаев при неэффективности немедикаментозных мероприятий или невозможности длительного соблюдения рекомендаций по здоровому образу жизни, возможно проведение медикаментозной профилактики сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений. Препаратом выбора у женщин ПМ с АО и предиабетом, имеющих другие факторы риска, является метформин. Своевременная диагностика и коррекция ожирения,

ассоциированных с ним метаболических нарушений и факторов риска ССЗ должны служить приоритетными направлениями профилактической медицины.

Таким образом, проведенное нами исследование подтвердило рост заболеваемости ожирением в РФ, особенно среди подростков, и его взаимосвязь с риском возникновения СД у пожилых. Был показан широкий спектр имеющихся факторов риска, метаболических нарушений, поражения органов-мишеней у девушек и женщин с ожирением. Клинические наблюдения позволили выявить возрастные особенности течения ожирения у пациенток женского пола.

210