диссертации / 84

плазме крови и психосоциальные факторы) в 94% случаев определяют риск возникновения острого инфаркта миокарда (ОИМ) у женщин, и в 90% случаев у мужчин [414]. Однако риск, связанный с АГ и СД, а также защитное влияние физических упражнений и алкоголя, у женщин несколько выше, чем у мужчин

[376]. У молодых женщин при отсутствии 5 основных факторов риска (курения,

АГ, СД, гиперхолестеринемии и избыточной МТ) ИБС и ССЗ встречаются редко

[177]. Но только 20% женщин моложе 40 лет удовлетворяют этим критериям низкого риска, в то время как 48% женщин имеют три или более метаболических ФР ИБС [397].

Во многих странах было отмечено снижение частоты встречаемости основных ФР таких как высокие уровни ОХ и АД, а также курения, что привело к снижению смертности от ССЗ. Исключение составляют тренды по МТ и по заболеваемости СД, доля этих ФР в последние годы возрастает [221]. Так в США, где активно проводится профилактика ССЗ, с 1988 по 2002 годы отмечалось снижение доли пациентов с высокими уровнями ОХ как среди мужчин, так и среди женщин, но в то же время было отмечено увеличение числа пациентов с ожирением и с повышенными уровнями С-реактивного белка, в особенности среди женщин, также повысилась доля женщин с высоким АД, в то время как доля мужчин с высоким АД снизилась [402]. Считается, что если тренды по ожирению в США останутся прежними с 2005 по 2020 годы, тогда все положительные эффекты от борьбы с курением будут нивелированы [361].

В Европе в последние годы отмечено повышение встречаемости такого модифицируемого ФР как курение среди молодых женщин, у женщин чаще встречается СД и АГ, чем у мужчин. Кроме того, параллельно с повышением средних значений АД и ОХ у женщин в постменопаузе, отмечено практически двукратное увеличение частоты встречаемости инсульта у женщин среднего возраста [260]. По данным исследования Национального исследования по здоровью и питанию National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES)

было показано, что в США за последние 20 лет у женщин среднего возраста (35-54

лет) повысилась частота ОИМ, на фоне ее снижения у мужчин того же возраста

21

[372]. В исследовании EuroHeart было показано, что женщины до сих пор недостаточно представлены в большинстве важнейших кардиологических исследований [363]. Современные руководства по профилактике ССЗ у женщин включают рекомендации, основанные на исследованиях, проведенных преимущественно с участием мужчин [296,304]. Таким образом, у женщин отсутствует достаточная доказательная база по проведению профилактики,

диагностики и лечения ССЗ, поэтому качество лечения женщин может быть хуже,

чем мужчин.

Известно, что увеличение числа и сочетание нескольких ФР оказывает кумулятивный эффект на риск возникновения ССЗ как у мужчин, так и у женщин

[208,414]. Так за 31 год наблюдения было показано, что у женщин в возрасте 18-39

лет, исходно не имевших ССЗ, наиболее низкая заболеваемость ИБС на 10000

человеко-лет с учетом возраста была при низком риске ССЗ (0,7), повышалась до

2,4 у женщин с одним ФР и до 5,4 у женщин с наличием двух и более ФР [177]. В

Европе и в РФ наиболее распространена шкала оценки риска SCORE (Systematic

Coronary Risk Evaluation) [368]. Также имеются алгоритмы PROCAM, ASSIGN (Assessing Cardiovascular Risk to Scottish Intercollegiate Guidelines Network/SIGN to Assign Preventative Treatment), QRISK (QRESEARCH cardiovascular risk algorithm),

вРоссии разработана экспертная система “Оценка совокупного РИСКа Основных Неинфекционных заболеваний (ОРИСКОН)” [6, 109, 208,354]. При использовании

вСША алгоритма «Фрамингемская шкала риска» (Framingham Risk Score),

включающего возраст, АГ, курение, СД и гиперлипидемию, было показано, что большая часть популяции среднего возраста классифицируется как имеющая низкий или умеренный риск, и более ¾ женщин вплоть до 80 лет имеют 10-летний Фрамингемский риск ССЗ ниже 10%, что недостаточно точно отражает ситуацию

[416]. Поэтому специально для оценки сердечно-сосудистого риска у женщин в США был разработан алгоритм для оценки риска Reynolds Risk Score, основным отличием которого от Фрамингемского является включение данных о семейном анамнезе по ССЗ и об уровнях С-реактивного белка. При использовании этой шкалы в исследовании Women’s Health Study 15 % женщин с умеренным риском

22

были переквалифицированы в женщин с высоким риском, но для других популяции необходима валидация этого алгоритма [219, 239]. В связи с этим,

эксперты заявляют, что необходимо проведение исследований с более широким включением женщин, и что необходим учет специфических для женского пола ФР при прогнозировании риска ССЗ у женщин.

Курение является одним из наиболее важных модифицируемых ФР ССЗ у женщин и ведущей причиной ИБС у женщин младше 50 лет. Особенно важна борьба с курением молодых женщин, поскольку у них курение повышает риск ИБС на 60% [334]. Существует дозо-зависимое взаимодействие между количеством выкуренных в день сигарет и риском ОИМ, но даже выкуривание минимального количества сигарет (от одной до пяти) ассоциировано с повышенным риском ОИМ у женщин [394, 401]. Кроме того, при сочетании курения и приема оральных контрацептивов отмечено повышение риска венозных тромбозов и ИБС.

Считается, что после прекращения курения риск ИБС снижается, а через 5-10 лет уже не отличается от риска ССЗ у некурящих пациенток. Пассивное курение также рассматривается в качестве ФР ССЗ у женщин, которое повышает риск в среднем на 24% [155, 252, 394, 401]. И хотя курящих мужчин по-прежнему больше, чем курящих женщин, но в развитых странах темпы снижения числа курящих среди женщин отстают от темпов снижения числа курящих среди мужчин, а в РФ за последние десятилетия, наоборот, отмечается увеличение числа курящих женщин

[155, 219, 252, 394, 401]. Табакокурение является третьим по значимости фактором риска развития неинфекционных заболеваний в РФ [17]. Согласно эпидемиологическим исследованиям доля заболеваний, вызванных курением табака, в общем показателе ССЗ в РФ составила 2,1% для мужчин и 3% для женщин. В РФ риск преждевременной смерти от ИБС среди курящих мужчин в возрасте 40–59 лет и женщин в возрасте 30–69 лет в три раза превышает аналогичный показатель среди некурящего населения [14].

АГ у женщин, так же как и у мужчин, является важной причиной развития ССЗ

(ИБС, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и инсульта) [5,108,246].

Среди лиц старше 55 лет АГ у женщин встречается чаще, чем у мужчин, и тесно

23

связана с более высокой распространенностью у них инсульта, гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), диастолической сердечной недостаточностью

[102,283]. По данным исследования INTERHEART риск возникновения ОИМ,

обусловленный наличием АГ, составлял 36% у женщин и 19% у мужчин. Повышен риск возникновения АГ у женщин с ожирением, женщин, принимающих оральные контрацептивы, пожилых женщин [46]. При старении систолическое АД (САД) у

женщин повышается более стремительно, чем у мужчин; у пожилых женщин наиболее часто встречается изолированная систолическая АГ (ИСАГ) [172, 357].

Даже небольшое повышение АД (не выше 140/90 мм рт. ст.) приводит к более выраженным сердечно-сосудистым осложнениям и эндотелиальной дисфункции у женщин, чем у мужчин [380]. Показано, что контроль АД у пациентов с АГ позволяет снизить риск ССЗ (ИБС и инсульта) [371, 377].

Риск развития АГ у пациентов с ожирением в три раза выше, чем у людей,

имеющих нормальную МТ (НМТ). По данным исследования INTERSALT

отмечается повышение САД на 4,5 мм рт. ст. на каждые 4,5 кг прибавки МТ [4, 358]. Ожирение у женщин с АГ, особенно старшего возраста, встречается чаще, чем

умужчин. Одной из причин этого является гипоэстрогенемия, возникающая в период постменопаузы [4,15,83]. Описаны особенности сочетания ожирения и АГ

уженщин: среди пожилых женщин с ИСАГ ожирение встречается реже, и не описано влияние снижения МТ на уменьшение АД у этой категории пациенток

[237]; а у женщин с АО часто встречается систоло-диастолическая АГ (СДАГ), в

этом случае снижение МТ позволяет лучше контролировать АД [4, 242].

Пероральные контрацептивы, преэклампсия, синдром поликистозных яичников

(СПКЯ) и гипоэсторгенемия во время менопаузы являются особыми состояниями,

способствующими развитию и прогрессированию АГ у женщин [264].

В патогенезе АГ при ожирении существенную роль играют три основных механизма: активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);

активация симпатической нервной системы и чрезмерная задержка натрия и жидкости в организме [4]. Считается, что высокое АД у пациентов с ожирением обусловлено, главным образом, увеличенным сердечным выбросом при

24

«неадекватно нормальном» периферическом сопротивлении [4, 121, 332]. Такое гемодинамическое состояние оказывает стимулирующее воздействие на антагонистические регуляторные системы, контролирующие объем крови и периферическое сопротивление – РААС и систему натрийуретических пептидов сердца. Их нарушенная регуляция может в значительной степени объяснять высокий сердечный выброс, а также наличие метаболических нарушений при ССЗ у пациентов с избыточной МТ и АГ [4, 192, 266].

Дислипидемия (ДЛП) (гиперхолестеринемия) также входит в число традиционных ФР ССЗ [56]. Уровень ОХ и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) тесно связан со смертностью от ИБС как у женщин старше

65 лет, так и у женщин младше 65 лет, но в пожилом возрасте сила этой связи ослабевает. У женщин 20-50 лет липидный профиль менее атерогенный, чем у мужчин того же возраста, а после наступления менопаузы отмечено повышение уровня ОХ у женщин, при его стабильных уровнях у мужчин. В возрасте старше 65

лет средние уровни ХС ЛПНП у женщин выше, чем у мужчин [114].

Пониженные уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и гипертриглицеридемия являются более важными ФР ССЗ у женщин, чем у мужчин [245]. Пониженные уровни ХС ЛПВП связаны с повышенным риском ИБС у женщин и у мужчин среднего возраста, и пожилых женщин, но не у пожилых мужчин [291]. В исследовании Nurses’ Health Study уровень ХС ЛПВП был наилучшим показателем, предсказывавшим риск ИБС у женщин в постменопаузе

[350]. В свою очередь, наличие гипертриглицеридемии повышает риск ССЗ у женщин на 37%, независимо от других ФР, включая уровень ХС ЛПВП, в то время как у мужчин только на 14% [227]. Для ожирения характерно повышение уровня триглицеридов, ХС ЛПНП, маленьких плотных ЛПНП, снижение ХС ЛПВП,

постпрандиальная гиперлипидемия с аккумуляцией атерогенных ремнантных частиц и гиперпродукция аполипопротеина В (ароВ). Эти нарушения ассоциированы с воспалительными процессами, и с прямым повреждением эндотелия. Важным связующим звеном между ожирением и дислипидемией является развитие резистентности к инсулину в периферических тканях, ведущее к

25

повышению поступления жирных кислот в печень из пищевых источников,

внутрисосудистый липолиз, и устойчивость жировой ткани к антилиполитическому эффекту инсулина. Патофизиология типичной дислипидемии при ожирении сложна и включает гиперпродукцию печенью липопротеинов низкой плотности (ЛПОНП), уменьшение липолиза циркулирующих триглицеридов, нарушение периферического захвата свободных жирных кислот, повышенное поступление свободных жирных кислот из адипоцитов в печень и другие ткани, образование малых плотных ЛПНП [255]. У

пациентов с ожирением (в особенности при наличии гипертриглицеридемии)

содержание апоВ и ХС неЛПВП более точно отражает возможность образования атеросклеротических бляшек, чем уровни ХС ЛПНП, и снижение их уровней может рассматриваться как целевые параметры при лечении [120].

У женщин с ССЗ лечение гиперлипидемии эффективно снижает частоту сердечно-сосудистых событий и ССС, но не влияет на общую смертность. У

женщин без ССЗ липидснижающая терапия несколько снижает частоту нефатальных сердечно-сосудистых событий, но не влияет на общую и сердечно-

сосудистую смертность [386]. Терапия статинами у женщин приводила к снижению комбинированной конечной точки (ОИМ, инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, реваскуляризация или ССС) [302]. В настоящее время рекомендовано назначение статинов для первичной профилактики ССЗ у женщин высокого и среднего риска, и принципиальных различий по половому признаку при проведении статинотерапии нет [120, 215].

СД, а также наличие нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), являются важными факторами риска ССЗ как у мужчин, так и у женщин. Наличие СД повышает риск возникновения ССЗ у женщин в два раза [133]. У женщин с СД исчезает защитное воздействие женского пола, и риск возникновения ИБС у них такой же или несколько выше, чем у мужчин того же возраста. Это связано с тем,

что у женщин с СД чаще имеются сопутствующие ФР, чаще наблюдается воспаление, в большей степени распространен атеросклероз коронарных артерий,

чаще встречается поражение мелких артерий, на фоне менее агрессивного лечения

26

СД у женщин, чем у мужчин с СД. По некоторым данным смертность у мужчин и у женщин с СД одинаковая, но мета-анализа 37 проспективных исследований показал, что риск фатальной ИБС у женщин с СД на 50% выше, чем у мужчин с СД

[232]. За последние 30 лет было отмечено снижение смертности от ССЗ у мужчин с СД, но при этом смертность от ССЗ у женщин с СД не снизилась [134, 211, 243].

Риск возникновения СД у женщин с ИМТ выше 30 кг/м2 в 2,8 раз выше, а при ИМТ выше 35 кг/м2 – в 9,3 раза выше, чем у женщин с НМТ. Причем прибавка МТ от 5

до 7,9 кг ассоциирована с увеличением риска возникновения СД в 1,9 раза, от 8 до

10,9 кг – в 2,7 раза, в то время как снижение МТ на 5 кг приводит к уменьшению риска СД на 50% [166]. По данным мета-анализа ранняя прибавка МТ (с 18 лет до момента включения в обследование в возрасте 25 лет или старше) в большей степени связана с риском СД, повышая его в 3,1 раза, в то время как поздняя прибавка МТ повышает риск СД в 2,1 раза [256].

Не менее важным является и то, что НТГ, но не гипергликемия натощак

(ГГН), ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности.

Мета-анализ результатов 20 исследований, суммарно включавших более 95 тыс.

человек без СД, показал, что постпрандиальная гликемия на уровне 7,8 ммоль/л

уже характеризовалась увеличением риска развития ССЗ в 1,58 раза. В

исследовании DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe Study, 1999) показано, что у пациентов с НТГ риск сердечно-

сосудистой смертности повышается в 1,32 раза по сравнению с лицами с нормогликемией, а у пациентов с ГГН – только в 1,14 раза. Таким образом, наличие ранних НУО позволяют предсказать повышенный риск возникновения СД и ССЗ,

а НТГ является независимым фактором риска ССЗ (уровень доказательности А;

класс I) [178].

НТГ и ГГН не являются взаимоисключающими состояниями, но они позволяют выявлять подгруппы пациентов с различными нарушениями углеводного обмена. Для НТГ характерно наличие инсулинорезистентности (ИР)

периферических тканей, ассоциированной с недостаточной продукцией инсулина,

из-за чего не происходит сглаживания колебаний уровня глюкозы при повышенной

27

сахарной нагрузке. ГГН в большей степени определяется наличием ИР ткани печени, что проявляется недостаточным ингибированием глюконеогенеза натощак и неадекватной базальной секрецией инсулина для преодления «печеночной недостаточности» [80, 402].

Распространенность НТГ и ГГН в популяциях различается, и зависит от возраста, пола и этнической принадлежности. Как правило, НТГ встречается чаще,

чем ГГН. В свою очередь сочетание НТГ и ГГН встречается относительно редко, и

в этом случае риск возникновения СД наиболее высок. По данным экспертов распространенность НТГ в европейском регионе составляет от 10 до 25%, и у женщин она выше, чем у мужчин, а гипергликемия натощак, наоборот, у мужчин встречается чаще, чем у женщин [179, 180, 233, 235, 343, 375]. Считается, что наличие НТГ более точно предсказывает возникновение СД, чем ГГН [180]. Но некоторые авторы утверждают, что при использовании в качестве диагностических критериев ГГН более низких пороговых значений глюкозы натощак (равно или более 5,6 ммоль/л) предсказательная ценность НТГ и ГГН становится одинаковой

[80, 83].

К «новым ФР» относят малоподвижный образ жизни и низкую физическую активность (ФА). Известно, что ФА влияет на риск ССЗ у женщин. Рекомендуется

30 минут умеренной ФА большинство дней в неделю. Но даже 75 минут ФА в неделю позволяет снизить риск ССЗ на 14%, причем этот защитный эффект наиболее выражен у женщин [132]. Оказалось, что наиболее неблагоприятное воздействие оказывает длительное сидение в течение дня, даже если при этом соблюдаются нормы еженедельной ФА, риск смертности у таких людей выше, чем у тех, кто редко сидит в течение дня и не выполняет рекомендованных норм по ФА

[250]. Так у женщин, которые смотрят телевизор более 40 часов в неделю, риск развития ожирения повышается на 94%, а риск развития СД на 40%, а также отмечено повышение сердечно-сосудистой и общей смертности [228]. Причем у женщин смертность при неактивном образе жизни выше, чем у мужчин [132].

Малоподвижный образ жизни связывают с наличием воспаления,

гипертриглицеридемии, ИР и НТГ [346]. Но в то же время показано, что даже

28

небольшие перерывы позволяют преодолеть негативные метаболические воздействия длительного сидения [190].

В последнее время большая роль в патогенезе, в формировании и в прогрессировании ССЗ отводится психосоциальным факторам риска ССЗ, и это особенно актуально у женщин [6]. Женщины чаще имеют более низкий социально-

экономический статус, чем мужчины, что негативно сказывается на образе жизни,

частоте встречаемости ожирения и других факторов риска ССЗ [320]. В том же исследовании INTERHEART наличие таких факторов, как депрессия, длительный стресс дома или на работе, неуверенность в собственных силах, значимые события в жизни, были тесно связаны с повышением риска ОИМ у женщин в 3,5 раза и у мужчин в 2,6 раза. Депрессия с одной стороны в два раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин; с другой стороны, до 40% молодых женщин с ОИМ имеют депрессию. Кроме того, депрессия связана с повышением приверженности к нездоровому образу жизни (курению, малоподвижному образу жизни), со снижением приверженности к лекарственной терапии, качества жизни,

ухудшением состояния здоровья после интервенционных вмешательств, в

особенности у женщин. Такие факторы как беспокойство, стрессы в семейной жизни, невзгоды, пережитые в детском возрасте, тесно связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у женщин. Более низкая социальная поддержка после сердечно-сосудистых событий влияет на прогноз и состояние здоровья в большей степени у женщин [273]. Традиционные психосоциальные воздействия мало эффективны у женщин [139], в то время как создание специализированных стресс-

снижающих методик для женщин позволило добиться значительного снижения (на

70%) смертности у женщин c ИБС [61, 320].

Внастоящее время описано около 200 новых биомаркеров ССЗ [145]. В связи

сотсутствием убедительных доказательств того, что новые биомаркеры позволяют улучшить предсказание риска ССЗ, их оценка не включена в наиболее распространенные алгоритмы по оценке сердечно-сосудистого риска. В обзоре,

сделанном в США, была собрана доказательная база в отношении 9 новых

факторов риска: С-активный белок, коронарный кальциевый индекс (по данным

29

электронно-лучевой КТ), уровни липопротеина (а), гомоцистеина, количество лейкоцитов, уровень глюкозы натощак, заболевания периодонта, плече-

лодыжечный индекс и ТИМ ОСА. Наилучшим кандидатом для включения в программу скрининга оказался уровень С-реактивного белка, хотя и в отношении него не было получено достаточно доказательств, чтобы рекомендовать его к использованию в ежедневной клинической практике [168]. В соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ (2012) риск ССЗ повышен

(чем риск, полученный при оценке по данным шкалы SCORE) у людей с повышенными уровнями глюкозы, ТГ, фибриногена, аполипопротеина В,

липопротеина (а) и возможно при повышенных уровнях высокочувствительного С-

реактивного белка, при СКФ <60 мл/мин/1,73м2. При этом подчеркивается особая значимость пониженных уровней ХС ЛПВП, при наличии которых отмечается повышение риска ССЗ как у мужчин, так и у женщин, во всех возрастных группах,

и при любых уровнях риска [368]. По последним данным, многообещающим фактором, позволяющим улучшить предсказание риска ССЗ у женщин, может быть определение высокочувствительного тропонина Т [373].

Описано наличие ряда специфических факторов риска ССЗ у женщин.

Появляется все больше доказательств в пользу того, что беременность является

«стресс-тестом» для выявления повышенного риска ССЗ. По данным длительного исследования родителей и детей Avon Longitudinal Study of Parents and Children

выявлены состояния, возникающие во время беременности, ассоциированные с повышенным риском возникновения ССЗ у женщин среднего возраста. К ним относятся гестационный СД, повышение АД во время беременности,

преэклампсия, внутриутробная задержка развития плода, внутриутробная гибель плода (плацентарный синдром у женщины), преждевременные роды [156, 197, 217, 340]. НТГ во время беременности или гестационный СД являются специфическими ФР развития СД у молодых женщин. В настоящее время сбор акушерского анамнеза не включен в рекомендации по профилактике ССЗ у женщин, но рекомендуется соблюдение здорового образа жизни после скомпрометированных беременностей [137, 138, 289, 294, 339].

30