диссертации / 61

21

Отмечено, что среди женщин младше 45 лет, имеющих ПТО, почти в 30,0%

наблюдений, по меньшей мере, одна родственница первой линии имеет подобное заболевание [109, 244,276,319].

В последние годы во всем мире активно ведутся исследования, направленные на выявление молекулярно-генетической природы заболеваний соединительной ткани, которые связаны с мутациями в генах, изучение формирования первичной структуры коллагена, компонентов экстрацеллюлярного матрикса, а также многочисленных ферментов, принимающих участие во внутри- и внеклеточном созревании коллагена, фибриллогенезе, образовании коллагеновых и эластиновых волокон [42,128,181,217,279,300].

Лизилоксидаза (ген LOX), а также лизилоксидазоподобные ферменты (гены

LOXL1, LOXL2, LOXL3 и LOXL4) осуществляют поперечную сшивку полипептидных цепей коллагена, таким образом усиливая механическую прочность фибрилл [143,218,222,223,224]. Известны зарубежные публикации, в

которых описаны исследования, где были определены новые одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) (NT_010194 (LOXL1): g.45008784A>С) в

промоутерной области гена lysyloxidase-like 1 (LOXL1), который необходим для синтеза эластина [189].

Весьма интересные и важные исследования проводились на животных: в

поколении LOХL1-дефицитных мышей, примерно у одной трети женских особей мутантных мышей развился тяжелый пролапс тазовых органов после первого помета [189,223,284].

Исследование, проведённое Klutke et al. в 2008 году, включало женщин с III

или более стадией пролапса и показало подавление LOXL1, что свидетельствовало о нарушении метаболизма эластина в маточно-крестцовых связках [214]. Пегги Нортоном представлены доказательства того, что по крайней мере 6 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в значительной степени связаны с ПТО. SNP были расположены на участках хромосом 4q21, 8q24, 9q22, 11q14, 15q11 и 21q22 [229,256].

22

Ремоделирование (то есть синтез и деградация) коллагеновых волокон ВКМ производится посредством матриксных металлопротеиназ (ММP). Активность различных ММP имеет чрезвычайно широкий спектр биологических последствий,

поскольку они деградируют большинство компонентов внеклеточной матрицы:

интерстициальные коллагены и коллагены базальной мембраны, протеогликаны,

декорин, фибромодулин, фибронектин и т.д. [159,233].

В геноме человека присутствуют не менее 200 ММP-подобных генов, включая собственно ММP (25 генов), мембранно-связанные ММP, ADAM протеиназы

(дизинтегрин-металлопротеиназные домены), ADAMTS протеиназы

(дизинтегрин-металлопротеиназные домены с тромбоспондиновым мотивом) и

ряд других. Несбалансированный протеолиз компонентов ECM, порождаемый избыточной активностью ММP, был связан с рядом заболеваний (в том числе,

артрит, рак, атеросклероз, аневриза аорты и фиброз) [297]. Активность индивидуальных ММP может регулироваться взаимодействиями со специфическими ингибиторами тканевых металлопротеиназ (TIMP белки).

Специфические ММP, которые деградируют коллагеновые волокна, таким образом удаляя основные структурные опоры СТ известны под названием кол-

лагенaз. Важно отметить, что практически все внемембранные ММP

характеризуются весьма сходной полноатомной структурой индивидуальных глобул, и каждая глобула фермента включает четыре обязательных Ca2+ и два

Zn2+ иона. При иммуногистохимических исследованиях биоптатов тканей поддерживающего аппарата органов малого таза отмечена повышенная экспрессия матриксных металлопротеиназ (ММР-1, ММР-2 и ММР-9), основных регуляторов деградации СТ [161,244,273] на фоне увеличения в этих же тканях экспрессии коллагена III типа [211,215]. СТ влагалища и поддерживающих структур содержит фибриллярный (волокнистый) компонент – колаген и эластин и неволокнистый компонент (неколагеновых гликопротеинов, гиалуроновой кислоты и протеогликанов). Кроме того, СТ, кроме Arcus tendineus f. pelvis,

содержит значительное количество гладкомышечных волокон. Считается, что

23

именно волокнистый компонент играет ведущую роль в биомеханических процессах, происходящих в этих тканях. Количество и качество коллагена и эластина в соединительной ткани поддерживается посредством сохранения точного баланса между синтезом, посттрансляционной трансформацией и деградацией [133].

Одни исследователи убеждены в том, что у пациенток с ПТО увеличено содержание коллагена III типа в вагинальной стенке и мышцах по сравнению с пациентками без ПТО, и этот факт не зависит ни от возраста, ни от паритета [22].

Другие учёные, сообщали, что имеет место увеличение коллагена III типа в крестцово-маточных и кардинальных связках [122,187,190].

В процессе исследований С.Н.Буянова и соавт., [2005] наблюдали атипичную пространственную структуру коллагена III типа и нарушение процесса формирования пучков коллагеновых волокон. Для пациенток с ПТО, имеющих ДСТ, отмечено замещение в тканях связочного аппарата органов малого таза и коллагена I и III типов более эластичным коллагеном IV типа, что соответственно нарушает механические свойства тканей [22].

Увеличение экспрессии коллагена III типа на фоне высокой экспрессии ММР является отражением процессов ремоделирования (синтеза и деградации)

поврежденных тканей или тканей, испытывающих постоянную механическую нагрузку [122,324].

Стоит отметить, что полноценность восстановления тканей определяется соотношением активности процессов биосинтеза и катаболизма компонентов экстрацеллюлярного матриква (ECM) СТ.

На сегодняшний день доказано, что курение также является одним из факторов, способствующих развитию ПТО, хотя механизм действия этого фактора остается не определенным [162,194,234,327]. Считается, что воздействие сигаретного дыма ведет к активации макрофагов и нейтрофилов, увеличению количества тканевых протеаз, в частности ММР-1, желатиназ А и В (ММР-2,

ММР-9), матрилизина ММР-7 и ММР-8, обладающих выраженной

24

эластолитической и коллагенолитической активностью. Результатом этого процесса становится деградация эластических и коллагеновых волокон ЭЦМ СТ и, как следствие, нарушение прочности СТ, что является условием для развития

ПТО[162,194].

Эластические волокна играют важную роль в структурной целостности и функции различных органов [285]. Потеря эластичности приводит ко многим характерным возрастным изменениям, таким как морщинистая кожа, эмфизема легких, атеросклероз и др.[147,266]. В процессе сборки эластического волокна предшественник эластина, тропоэластин откладывается на микрофибриллах,

расположенных в определённом порядке и сшитых посредством LOX для формирования зрелого эластина, который и придаёт эластическому волокну такие важные свойства как упругость и растяжимость [281]. Гликобелки микрофибрил,

которые включают фибриллины (гены FBN1, FBN3), фибулины (гены FBLN1, FBLN2, FBLN5) и эмилины (EMILIN1, EMILIN2, EMILIN3, EMILIN4) − мало исследованные белки, которые регулируют интерфейс между эластиновой сердцевиной и микрофибриллами, а также позволяют осуществлять тонкую подстройку эластичности волокон. Гибкие эластические волокна не сформированы исключительно лишь эластином. Состоящая из эластиновых цепей сердцевина эластических волокон защищена снаружи гликобелками микрофибрил

[337]. H. Yanagisawa et al. в своих исследованиях описали механизм синтеза и объединения эластического волокна, и указал на ведущую роль в этом процессе

матриксных белков семейства фибулинов [334,335, 336].

Фибулины представляют собой семейство белков ECM, характеризующиеся наличием повторяющихся кальций-связывающих EGF-подобных мотивов и С-

концевого домена. Фибулины участвуют в структурной стабильности базальной

мембраны и формировании эластичных волокон [175]. Еще одно исследование,

25

экспрессия LOXL-1 в крестцовоматочных связках у больных с ПТО, что свидетельствует о дефектах в синтезе эластина [208,229]. Противоположное заключение сделали исследователи B.H. Zhao et al. (2012), которые в своих работах показали, что у пациенток с ПТО в постменопаузе в крестцово-маточных связках снижена экспрессия не только эластина, FBLN5, но также и LOXL-1 [339].

Также было показано, что отсутствие матриксного белка FBLN5 (Fbln 5-/-

мыши) во влагалищной стенке приводит не только к аномальному эластогенезу,

но и к увеличению протеазной активности, которая предшествует проявлению ПТО в эксперименте [218]. Wenjun Zong et al. (2010), изучая содержание тропоэластина и зрелого эластина в слизистой влагалища у женщин периода пре-

и постменопаузы с ПТО и без него пришли к заключению, что при низком уровне эстрогенных гормонов (пациентки находились без заместительной гормонотерапии), уровень обоих белков самый высокий [342]. YJ Moon et al 2011

в своих исследованиях показали, что в постменопаузе усиливается активность эластолитических протеаз и этот факт имеет важное значение в развитии ПТО в постменопаузе [245].

Невозможность восстановить или синтезировать новые эластические волокна обусловлено генетическими дефектами синтеза и объединения эластического волокна, что сможет затем привести к сбою регенерации матрицы в соединительной ткани, которая и поддерживает тазовое дно [218,292,337]. E. M. Stone et al (2004) [298], M. Hirai et al. (2007) [199] провели исследование и выявили, что путем добавления простого секретируемого матриксного белка,

известного как DANCE, (также называется fibulin-5), в среду, содержащую человеческие фибробласты кожи, можно вызвать образование эластического волокна. Это изобретение является очень важным для удобной и эффективной регенерации эластического волокна с сохранением его нормального строения.

Однако, молекулярный механизм, с помощью которого FBLN5 активно участвует в процессе эластогенеза остается неизвестным [199,301,325].

26

Роль СТ в этиологии пролапса гениталий изучается не один десяток лет.

Результаты этих исследований неоднозначны и порой даже противоречивы, что рождает новые вопросы в отношении значимости СТ в развитии ПТО.

Генетические дефекты синтеза коллагена приводят к умен ьшению поперечных связей в фибриллах коллагена и возрастанию числа легкорастворимого коллагена. Именно поэтому у пациентов с наследственными коллагенопатиями отмечается достоверное повышение количества оксипролина в суточной моче, выраженность которого коррелирует с тяжестью патологического процесса [42].

Исследование метаболитов в сыворотке крови имеет значительно меньшую информативность и диагностические коэффициенты, чем те же показатели в суточной моче. По мнению Н.Н. Викторовой (1993), уровень суточной экскреции оксипролина в настоящее время − самый информативный в диагностике и прогнозировании поражения соединительной ткани [27].

В свою очередь, недостаточность и нарушение обмена такого микроэлемента как магний является существенным фактором многих патологических состояний, включая дисплазию соединительной ткани. Ионы магния входят в состав основного вещества соединительной ткани и участвуют в регуляции ее метаболизма, в условиях магниевой недостаточности нарушается способность фибробластов продуцировать коллаген [220,328].

Подтвержден дефицит магния при первичном пролапсе митрального клапана,

на практике показана эффективность препаратов магния при данной патологии. Клеменов А.В. и соавт.(2003) [45] успешно применяли магнезиальную терапию у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с целью профилактики акушерских осложнений.

Таким образом, отсутствие единого представления об этиологии, патогенезе и диагностики данной проблемы рождает необходимость продолжения исследований в данном направлении.

27

1.4. Патогенетическое обоснование хирургической тактики лечения,

эволюция хирургических подходов; использование синтетических материалов

вхирургии тазового дна

Внастоящее время необходимость хирургической коррекции ПТО как основного метода лечения данного заболевания уже не оспаривается.

Современный подход к хирургической коррекции дефектов тазового дна требует от специалиста в области тазовой хирургии ещё до операции индивидуального подхода к каждой пациентке, для решения вопроса каким методом и в каком объёме будет выполнено восстановление утраченных функий. Достижения фармакологии и физиотерапии, прогресс тазовой хирургии на современном этапе позволяют добиваться результатов, недоступных практикам прошлых десятилетий, когда более 30% пациенток , оперированных по поводу ПТО,

требовали повторных хирургических вмешательств [263].

Д.О. Отт (1914) впервые охарактеризовал выпадение матки как тазовую генитальную грыжу и подчеркнул, что устранение смещения и выпадения органов малого таза достигается, прежде всего, восстановлением и укреплением мышц тазового дна. В настоящее время эта точка зрения общепризнанна [4,43,64,114].

Интраоперационно при удалении матки по различным показаниям хирург должен восстанавливать все дефекты связочного и фасциально-мышечного аппарата, что является профилактикой развития в будущем выпадения

[61,69,72,85,97]. Большинство дефектов тазового дна нужно тщательно идентифицировать ещё до операции, однако, опытные хирурги-гинекологи признают также дополнительную диагностическую ценность интраоперационного обследования для принятия окончательного решения о хирургической тактике

[66,102,103,123].

По мнению В.И. Краснопольского (1997), радикальным способом хирургического лечения выпадения внутренних половых органов является влагалищная гистерэктомия (ВГ) с одновременной передней кольпоррафией и кольпоперинеолеваторопластикой. Однако, по данным различных авторов в

28

отдаленные сроки после радикальных операций на матке у 70 − 71% больных отмечают нарушение уретровезикальной функции, затрудненное мочеиспускание или недержание мочи, рецидивы ПТО [6,26,44,63,136].

Следует отметить, что имевшие место до операции нарушения функции мочеотделения, как правило, корригируют одновременно с гистерэктомией,

выполняемой влагалищным или иным доступом, производя симультанное вмешательство (передняя кольпоррафия с пластикой фасции мочевого пузыря,

кольпосуспензия Бёрча, операция Белла и т.п. [14,18,26,31,40,73,74,126].

ВГ в сочетании с кольпоррафией стала наиболее популярной операцией при ПТО благодаря работам Фриновского B.C. [121], Шифлингера Л.Е. [129], Hirsch H.A. [200], Richardson A.C. [277,278,279] и многих других. Тем не менее,

практически все специалисты отмечают значительное число рецидивов лечения ПТО и неполных результатов в восстановлении дефектов тазового дна и нормального положения внутренних половых органов. По данным ряда авторов,

частота рецидивов ПГ в зависимости от хирургической техники составляет от 33

до 61,3% [ 3,52,77,80,94,294].

Основными видами хирургического лечения ПТО в настоящее время являются лапароскопическая (ЛС) или лапаротомная сакрокольпопексия, влагалищная органосохраняющая пластическая операция по типу Манчестерской или ВГ в сочетании с кольпоперинеолеваторопластикой с использованием сетчатых имплантатов (систем для коррекции различных дефектов тазового дна) или с использованием пластики аутотканями.

Многие авторы считают, что наиболее эффективной операцией в лапароскопическом лечении ПТО является ЛС сакрокольпопексия, позволяющая фиксировать стенки влагалища и окружающие ткани к надкостнице крестца на уровне promontorium за счет синтетического протеза, проведенного экстраперитонеально. Так, по мнению О.В Азиева (2009) и ряда других исследователей, ЛС промонтофиксация является приоритетным методом лечения

29

апикальных и рецидивных форм ПГ, она предпочтительна у женщин, ведущих активную половую жизнь [8,46,62,113,119,120,121,131].

В то же время преимуществом влагалищного доступа при лечении ОиВВПО по мнению ряда авторов является возможность удобного одновременной хирургической коррекции имеющейся мочевой и/или анальной дисфункции

[160,168,255,264,265,329].

Впервые вагинальную гистерэктомию произвел Langenbeck в 1813году. Но без дополнительной коррекции мышц тазового дна (перинеолеваторопластики) эта операция имела высокий процент рецидивов пролапса [12]. Эффект ВГ в в большой степени зависел от состояния мышц тазового дна. Истончение, атрофия мышечного аппарата удваивали количество рецидивов [196]. В последующем ВГ с коррекцией дефектов мышц тазового дна стала известна как «способ Мейо»

[120]. Имеются данные, что при тяжелой степени ПТО после ВГ в сочетании с кольпоррафией нередко возникает энтероцеле и выпадение купола влагалища

[32,308].

Полная эверсия (выворот) влагалища после всех влагалищных или абдоминальных экстирпаций матки составляет 0,2 − 1,0%, а по данным С.Н.Буяновой (1998) и В.Д. Петровой (2000) − от 0,2 до 43,0 % [20,81].

Грыжи пузырно-маточного или прямокишечно-маточного углубления развиваются после ВГ у 1,0 − 5,0% пациенток [281,308,325]. При развитии подобных рецидивов проводят резекцию энтероцеле, укрепление купола влагалища [37,45,210,280,326]. Попытки предупреждения этих осложнений путем обеспечения лучшей поддержки свода при ВГ предпринимались многими хирургами, в том числе Е.Н. Richardson (1996), выполнявшим комбинированную операцию Спальдинга-Ричардсона, M.L. McCall − заднюю кульдопластику,

названную его именем, W.N. Thornton (1987), укреплявшим параректальную фасцию, и D.H. Nichols(1982), производившим крестцово-остистую кольпопексию

[124,238,255,270,281,318].

30

Во время ВГ существенным моментом является прикрепление комплекса крестцово-маточных и кардинальных связок к сводам влагалища, сохранение физиологической длины влагалища, а также осуществление импровизированного слинга при стрессовом недержании мочи [71,73,116,118,122,126,151].

Некоторые специалисты в области тазовой хирургии считают более предпочтительной, чем ВГ по Мейо манчестерскую операцию в различных модификациях, которую впервые предложил Donald в 1888 году. «Манчестерская» операция, как и её модификации, рекомендуется для пациенток при сочетании ПТО 2-3 степени (POP-Q) в сочетании с элонгацией или рубцовой деформацией шейки матки и включает в себя: переднюю кольпоррафию,

ампутацию шейки матки, укорочение кардинальных связок с последующим их подшиванием к передней поверхности культи шейки матки,

кольпоперинеоррафию [99,114].

Популярность манчестерской операции объясняется применением только влагалищного доступа, возможностью в последующем половой жизни и наступления беременности. Следует также отметить, что наименьший процент рецидивов из всех пластических операций многие авторы отмечали именно после манчестерской операции [29,64].

Проводя сравнение между ВГ и лапароскопической гистерэктомией Virtanen H.S. et al. (1996) [323], оценивая угол между осью влагалища и мочевым пузырем при ультразвуковом исследовании, сделал вывод о большей физиологичности ВГ,

так как исследованный параметр составлял 117°(приближался к физиологическому), тогда как при лапароскопической гистерэктомии − 130° , а

при абдоминальной − 158°.

Учитывая неудовлетворённость результатами после хирургической коррекции генитального пролапса и ДТД в последние годы всё чаще применяют синтетические имплантаты, которые установливают экстраперитонеально при помощи специальных игл-проводников (троакаров). Использование синтетических имплантатов технологии TVM (tension-free vaginal mesh),