диссертации / 27

Таблица 4.32

Распределение частот генотипов по rs3219023 полиморфному локусу гена

PARP1 с учетом тяжести состояния у мужчин на 1 сутки в зависимости от патогенетического варианта инсульта

(* – достоверность различий между частотой генотипов р<0,05)

Таблица 4.33

Распределение частот генотипов по rs3219023 полиморфному локусу гена

PARP1 и тяжести состояния у мужчин на 21 сутки в зависимости от патогенетического варианта инсульта

Как видно из Табл. 4.32 и Табл. 4.33, у мужчин с атеротромботическим вариантом получено наличие достоверной ассоциации rs3219023

полиморфизма гена PARP1 с тяжестью состояния как на первые, так и на 21-е

сутки. У пациентов этой группы при наличии грубого неврологического дефицита чаще встречаются генотипы G/A и G/G, по сравнению с пациентами с более легким неврологическим дефицитом, где чаще встречается генотип А/А.

При анализе rs3219023 полиморфизма гена PARP1 у мужчин со степенью функционального восстановления по шкале BARTEL на 7-е и 21-е

сутки статистически достоверных различий в распределении частот генотипов не выявлено (p = 0,47 и p = 0,22 соответственно) (Табл. 4.34).

Таблица 4.34

Анализ rs3219023 полиморфизма гена PARP1 со степенью

функционального восстановления по шкале BARTEL на 7 и 21 у мужчин

Таким образом, rs3219023 полиморфизм гена PARP1 не ассоциирован с риском развития ишемического инсульта в молодом возрасте. Однако, у

мужчин выявлена статистически достоверная ассоциация генотипов G/A и G/G с выраженностью неврологического дефицита на первые сутки и

122

наличие тенденции в увеличении их встречаемости при тяжелом течении заболевания на двадцать первые сутки пребывания в стационаре, в то время как у женщин данной ассоциации не отмечается. Кроме того, при атеротромботическом патогенетическом варианте инсульта у мужчин, как на первые, так и на 21 сутки отмечается наличие статистически достоверной ассоциации между генотипами G/A и G/G гена PARP1 и тяжелым неврологическим дефицитом.

Полученные в нашем исследовании результаты подтверждают гипотезу о различии апоптотической программы и молекулярных механизмов реакции головного мозга на ишемию в зависимости от пола.

123

4.8 Клинико-генетические сопоставления

При сопоставлении клинических данных с результатами молекулярно-

генетического исследования получены следующие результаты. У 64

пациентов (69,6%) из 92 больных, которым было проведено молекулярно-

генетическое исследование, обнаружен хотя бы один из изученных протромбогенных полиморфных локусов. С целью оценки возможного взаимодействия протромбогенных полиморфизмов нами был проведен анализ комбинированных генотипов у обследованных больных. В нашей выборке выявлено трое больных, которые оказались носителями сочетания трех различных «неблагоприятных» аллелей в изученных генах (Табл. 4.35).

Таблица 4.35 Клиническая характеристика больных с комбинированным

носительством полиморфных аллелей «неблагоприятного» типа

Пациент К. 23 года. Находился на лечении с диагнозом: Ишемический инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии в результате тромбообразования в правой ВСА. Инсульт неустановленной этиологии согласно критериям TOAST.

У пациента отмечалось раннее развитие ишемического инсульта.

Возраст возникновения заболевания намного меньше среднего возраста по выборке (41,3). У больного до момента заболевания изредка отмечалось повышение АД до 200/90 мм.рт.ст. Вредные привычки и наследственность по сердечно-сосудистой патологии отсутствуют.

Инсульт развился в результате тромбообразования в правой ВСА. В

течение 2 недель тромбоз регрессировал. По данным лабораторных методов исследования у пациента отмечалось некоторое снижение уровня антитромбина III в остром периоде 75%↓ (80-120%), которое также регрессировало в течение 2 недель, другие данные лабораторных методов исследования без патологических изменений. При проведении инструментальных методов исследования (ультразвуковое сканирование сосудов нижних конечностей, трансэзофагальная эхокардиография)

потенциальных очагов тромбоэмболии не выявлено. Пациент был отнесен к группе «криптогенного» инсульта, так как по результатам лабораторно-

инструментальных методов исследования причина тромбообразования была не выявлена.

Молекулярно-генетическое исследование выявило сочетание сразу трех неблагоприятных полиморфных варианта:

F2(G/A)+GP1BA(-5C/C)+MTHFR(C/T)+F5(G/G)+PARP1(A/A)+ACE(I/I)+HIF1A(A/A)

При молекулярно-генетическом анализе установлены следующие генотипы: генотип G/A по G20210A полиморфному локусу гена F2, -5C/C

генотип по -5Т/С полиморфному локусу гена GP1BA, C/T генотип по C677T

полиморфному локусу гена MTHFR, G/G генотип по G1691A полиморфному

125

локусу гена F5, A/A генотип по G/A полиморфному локусу 1-го интрона

(rs3219023) гена PARP1, I/I генотип по I/D полиморфному локусу гена ACE,

A/A генотип по IVS9-675C A полиморфизму гена HIF1A.

Таким образом, у молодого пациента, в возрасте 23 лет, ишемический инсульт в результате тромбообразования в правой ВСА развился на фоне наличия трех протромбогенных генотипов: гомозиготного генотипа гена

GP1BA (-5C/C), гетерозиготных генотипов гена F2 (G/A) и гена MTHFR (C/T).

У двух пациентов отмечалось одинаковое сочетание протромбогенных полиморфизмов, и похожая картина развития заболевания, которая заключалась в возникновении повторных лакунарных инсультов в возрасте старше 35 лет, на фоне нарушений углеводного обмена, а также злоупотребления алкоголем и систематического курения более 1,5 пачек сигарет в день.

Пациент Л. 40 лет. Находился на лечении с диагнозом: Повторный ишемический инсульт в бассейне левой СМА. Легкий правосторонний гемипарез. Лакунарный патогенетический вариант согласно критериям

TOAST. Гипертоническая болезнь 3 стадии, риск 4. Сахарный диабет 2 тип,

стадия субкомпенсации.

Пациент до настоящего заболевания перенес ишемический инсульт в возрасте 38 лет со слабостью в правых конечностях, полным восстановлением, в это же время был выявлен сахарный диабет 2 типа,

лекарственную терапию с этого времени принимал регулярно, диету не соблюдал. С 30 лет периодически повышалось АД до 220/120 мм.рт.ст.

Гипотензивную терапию принимал нерегулярно. Длительное время ежедневно употреблял алкоголь по 200-500 мл. Курит с 18 лет, в течение 10

лет по 1,5-2 пачки в день. Наследственность по сердечно-сосудистой патологии неизвестна.

126

При обследовании у пациента выявлено:

Дислипидемия: холестерин – 6,56 ↑(5,16 – 6,18) ммоль/л, триглицериды

– 1,66 ↑ (0,4-1,53) ммоль/л, ЛПВП – 0,8 (0,73-1,75), ЛПНП – 2,54 ↑ (0,9 – 1,8)

ммоль/л, ЛПОНП – 0,61 (0,2-1,0) ммоль/л, индекс атерогенности – 3,94 (до 4 )

Глюкоза крови: 7,7 ↑ (4,1 – 6,1 ) ммоль/л

Гликированный гемоглобин: 6,9 ↑ (<6,5) %.

Гомоцистеин – 11,5↑ (4,0-11,0) мкмоль/л

МРТ головного мозга: множественные лакунарные инфаркты в обоих полушариях головного мозга, максимальным размером 1,2*0,9 см.

Дуплексное сканирование МАГ: Эхографические признаки формирующегося атеросклероза БЦА: в устье правой ПклА по задней стенке визуализируется локальное утолщение КИМ до 1,2 мм с нарушением дифференцировки на слои; в области бифуркации левой ОСА по задней стенке визуализируется утолщение КИМ до 1,4 мм повышенной эхогенности.

Молекулярно-генетическое исследование:

F2(G/G)+GP1BA(-5С/T)+MTHFR(C/T)+F5(G/A)+PARP1(A/A)+ACE(D/D)+HIF1A(A/A)

При молекулярно-генетическом анализе установлены следующие генотипы: генотип G/G по G20210A полиморфному локусу гена F2, -5C/T

генотип по -5Т/С полиморфному локусу гена GP1BA, C/T генотип по C677T

полиморфному локусу гена MTHFR, G/A генотип по G1691A полиморфному локусу гена F5, A/A генотип по G/A полиморфному локусу 1-го интрона

(rs3219023) гена PARP1, D/D генотип по I/D полиморфному локусу гена ACE,

A/A генотип по IVS9-675C A полиморфизму гена HIF1A.

Таким образом, у пациента, в возрасте 40 лет, отмечались повторные лакунарные ишемические инсульты на фоне нарушения углеводного обмена

(сахарный диабет 2 типа), артериальной гипертонии, курения и злоупотребления алкоголем, кроме того имеется наличие трех

127

протромбогенных генотипов: гетерозиготные генотипы генов GP1BA (-5C/T),

F5 (G/A) и MTHFR (C/T).

В нашем исследовании отдельно были проанализированы пациенты, у

которых при поступлении было выявлено наличие тромбоза МАГ. В эту группу вошли больные с атеротромботическим (14 человек) и с

«криптогенным» инсультом (7 больных). У всех пациентов с

«криптогенным» инсультом при наличии неоклюзирующего тромбоза ВСА были выявлены протромбогенные полиморфизмы. У одного пациента генотип G/A по G20210A полиморфному локусу гена F2, у одного пациента -

-5C/C генотип по -5Т/С полиморфному локусу гена GP1BA, у четырех больных - -5C/T генотип по -5Т/С полиморфному локусу гена GP1BA. Кроме того, как описывалось ранее, один пациент имел сочетание -5C/C генотипа по

-5Т/С полиморфному локусу гена GP1BA и G/A генотипа по G20210A

полиморфному локусу гена F2. Таким образом, учитывая наличие протромбогенных полиморфизмов в группе больных с «криптогенным» инсультом можно сделать предположение о том, что носительство этих полиморфизмов может являться причиной развития инсульта в результате тромбоза in situ в молодом возрасте. С учетом полученных данных можно уменьшить вклад «криптогенного» инсульта в данной группе больных с

34(27%) больных до 27 (21,4%) пациентов.

В нашем исследовании было выявлено, что у мужчин при атеротромботическом патогенетическом варианте инсульта на первые и на 21

сутки отмечалось наличие статистически достоверной ассоциации между генотипами G/A и G/G гена PARP1 и тяжелым неврологическим дефицитом.

Пациент Ш., 45 лет. Находился на лечении с диагнозом: Ишемический инсульт в бассейне правой СМА. Левосторонняя гемиплегия.

Атеротромботический патогенетический вариант согласно критериям

TOAST. Атеросклероз сосудов головного мозга с формированием окклюзии

правой ВСА. Гипертоническая болезнь 3 стадии, риск 4.

128

Пациент заболел остро, утром во время завтрака, появилась слабость в левых руке и ноге, которая стала постепенно нарастать, бригадой СМП был госпитализирован в ГКБ№31. АД при поступлении было 200/100 мм.рт.ст.

Пациент до настоящего заболевания считал себя здоровым, за цифрами АД не следтл, выкуривал до 1 пачки сигарет в день, злоупотреблял алкоголем (со слов жены в течение последних трех дней до заболевания выпивал до 0,5 л. этилового спирта в день). Отец перенес ишемический инсульт в возрасте

55-56 лет.

При поступлении в неврологическом статусе: сознание ясное, ориентирован в пространстве, времени, собственной личности, поворот головы и глаз вправо. Поля зрения ориентировочно не изменены. Центральный грубый прозопарез и глоссопаре слева. Выраженная дизартрия. Глоточный рефлекс сохранен. Нарушения глотания нет. Симптомов орального автоматизма нет. Левосторонняя гемиплегия с низким мышечным тонусом. Сухожильные и периостальные рефлексы D≥S, симптом Бабинского слева. Выраженная левосторонняя гемигипестезия.

NIHSS – 17 баллов.

При обследовании у пациента выявлено:

Дислипидемия: холестерин – 5,36(5,16 – 6,18) ммоль/л, триглицериды – 1,73 ↑ (0,4-1,53) ммоль/л, ЛПВП – 0,84 (0,73-1,75), ЛПНП – 3,88 ↑ (0,9 – 1,8)

ммоль/л, ЛПОНП – 0,64 (0,2-1,0) ммоль/л, индекс атерогенности – 5,38 (до 4 ) Глюкоза крови: 5,4 (4,1 – 6,1 ) ммоль/л Гомоцистеин – 12,7↑ (4,0-11,0) мкмоль/л

КТ головного мозга: Ишемический инсульт в бассейне правой СМА

размерами 6,7*6,7*6 см.

Дуплексное сканирование (ДС) экстракраниальных отделов БЦА и

транскраниальное дуплексное сканирование (ТКДС) при поступлении

распространением в устье правой ПКлА визуализировалась локальная гетерогенная с преобладанием зон умеренной эхогенности АСБ,

стенозирующая просвет артерии не более 40% по диаметру; в дистальном отделе левой ОСА с распространением на область ее бифуркации и далее в устья ВСА и НСА имелась концентрическая пролонгированная гетерогенная с преобладанием зон умеренной эхогенности АСБ, распространяющаяся на всю длину видимого просвета левой ВСА и стенозирующая просвет сосудов около 70% по диаметру. Признаки окклюзирующего тромбоза правой ВСА (в

устье ВСА цветовая картограмма кровотока обрывалась; просвет артерии был выполнен массами преимущественно умеренной эхогенности; в

проекции устья ВСА из просвета ОСА визуализировалась гетерогенная АСБ,

кровоток в режиме спектрального допплера лоцирован не был).

При транскраниальном исследовании в проекции правой СМА регистрировался коллатеральный кровоток со сниженными скоростными показателями и уровнем периферического сопротивления. Косвенные признаки коллатерализации кровотока через передние отделы Виллизиева круга (через переднюю соединительную артерию слева направо).

ЭХО-КГ: ФВ 66%. Гипертрофия миокарда левого желудочка.

Молекулярно-генетическое исследование:

F2(G/A)+GP1BA(-5С/T)+MTHFR(C/C)+F5(G/G)+PARP1(G/G)+ACE(D/D)+HIF1A (C/A)

При молекулярно-генетическом анализе установлены следующие генотипы: генотип G/A по G20210A полиморфному локусу гена F2, -5C/T

генотип по -5Т/С полиморфному локусу гена GP1BA, C/C генотип по C677T

полиморфному локусу гена MTHFR, G/G генотип по G1691A полиморфному локусу гена F5, G/G генотип по G/A полиморфному локусу 1-го интрона

(rs3219023) гена PARP1, D/D генотип по I/D полиморфному локусу гена ACE,

C/A генотип по IVS9-675C A полиморфизму гена HIF1A.

При выписке в неврологическом статусе: пациент в сознании,

продуктивному контакту доступен, отмечается частичный парез взора влево

130