диссертации / 13

При ДСТ поражение часто не ограничивается одной системой. Так описано сочетание пролапса митрального клапана и близорукости в 43 – 65,5% случаев [24, 40, 90, 126, 188, 198, 217], ТИН и близорукости в 43,5%

случаев [72, 116]. Исследования М.И. Кожановой [111] также подтверждают,

что подростки с близорукостью чаще страдают заболеваниями органов пищеварения (74,4%), далее идут болезни почек и мочевыводящих путей

(65,0%), органов дыхания (61,2%), патология костей и суставов (58,6%),

сердечно-сосудистой системы (49,1%) [111]. Выявлена взаимосвязь близорукости с вегетативными нарушениями (чаще в виде вегетососудистой дистонии) [111].

Таким образом, распространенность в популяции, многообразие клинических проявлений и последствий определяют актуальность изучения недифференцированной ДСТ. Диагностику данной патологии затрудняют чрезвычайный полиморфизмом симптоматики, отсутствие специфических биохимических и молекулярно-генетических критериев. Клинический диагноз определяет совокупность внешних и висцеральных фенотипических маркеров «слабости» соединительной ткани, а ведущая роль принадлежит клиницисту.

Вопросы роли ДСТ в патогенезе сочетанной патологии остаются недостаточно исследованными. Близорукость часто рассматривают как изолированную офтальмологическую патологию без учета вероятности системной патологии соединительной ткани, что снижает эффективность лечения. В литературе нет данных об исследовании роли ДСТ при близорукости, сочетающейся с хронической воспалительной нефрологической патологией.

21

1.2. Роль дисплазии соединительной ткани при патологии

органов мочевой системы

Патология органов мочевой системы (ОМС) в настоящее время относится к одной из важнейших проблем медицинской науки и практики, а

в структуре заболеваемости детей Российской Федерации занимает одно из ведущих мест. Последние годы характеризуются нарастающим распространением заболеваний почек, в первую очередь пиелонефрита (ПН),

гломерулонефрита (ГН), тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) [11, 49, 64, 65, 68, 75, 80, 136, 142, 218, 221, 261]. Заболевания ОМС занимают второе по частоте место среди заболеваний детского возраста после ОРВИ, их распространенность варьирует от 12 до 210 на 1000 детей [21, 29, 71, 93, 161,

194].

Концепция «Хронической болезни почек» (ХБП) отражает единые подходы к повышению качества лечения, улучшению исходов у пациентов с заболеваниями ОМС и используется в детской нефрологии с 2003 года [49, 74, 75, 76, 77, 79, 102, 143, 270]. Под ХБП принято понимать наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих в течение более трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза [143]. Срок 3 месяца был выбран в связи с тем, что в данные сроки острые варианты развития дисфункции почек завершаются выздоровлением или приводят к очевидным клинико-морфологическим признакам хронизации процесса [143, 261]. ХБП является наднозологическим понятием, причины его выделения базируются на единстве основных патогенетических механизмов прогрессирования патологического процесса в почках, общности многих факторов риска развития и прогрессирования заболевания при повреждениях ОМС разной этиологии [143].

Диагноз ХБП следует устанавливать на основании следующих критериев [143]:

22

1.наличие любых клинических маркеров повреждения почек,

подтвержденных с интервалом не менее 3 месяцев;

2.любые маркеры необратимых структурных изменений органа,

выявленные однократно при прижизненном морфологическом исследовании органа или при его визуализации;

3. снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)

< 60 мл/мин/1,73 кв.м в течение трех и более месяцев, вне зависимости от наличия других признаков повреждения почек.

Разнообразие клинических форм заболеваний у детей определяется уровнем поражения ОМС, наличием или отсутствием обструкции мочевых путей, нарушением почечной гемодинамики, а также условиями инфицирования [174, 254, 259, 317, 338]. Наиболее серьёзный прогноз при инфекции ОМС имеет развитие ПН, при котором в патологический процесс вовлекаются интерстициальная ткань почки, чашечно-лоханочная система с изменением канальцевого аппарата и внутрипочечных сосудов [95, 96, 115, 274]. Большое значение для формирования ПН имеет преморбидный фон у детей, в частности, компроментированность иммунной системы, наличие различных пороков развития органов мочевой системы или других органов и систем [78, 103, 161].

Синдром ДСТ выявляется у детей с почечной патологией с высокой частотой, в том числе при острых и хронических формах ПН, ГН и ТИН [34,

44, 68, 89, 92, 129, 162, 190, 206, 225, 259, 265, 274, 293, 294, 338] По данным Рахматуллиной З.А. [173, 174] синдром ДСТ наблюдается у детей с заболеваниями ОМС в 68,3% [173]. Выявленный синдром ДСТ утяжеляет течение основного заболевания, диктует необходимость уточнения терапевтической тактики [91, 104, 137, 190].

Дети, имеющие фенотипические признаки ДСТ, составляют группу риска по формированию почечной патологии и требуют проведения диагностических мероприятий, включающих: анализ анамнеза, оценку

23

антропометрических параметров, выявление специфических признаков дисплазии соединительной ткани, общеклиническое обследование с проведением ультразвукового исследования почек [34, 44, 173, 174, 218, 294].

Известно, что у каждого третьего больного с синдромом ДСТ наблюдаются симптомы со стороны ОМС: частые мочеиспускания, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, никтурия, энурез, симптомы дисметаболической нефропатии, а при углубленном обследовании выявляется поликистоз, дивертикулез мечевого пузыря, нефроптоз, атония чашечно-лоханочной системы, удвоение почки и мочевыводящих путей [90,

92, 319, 331].

Так, при синдроме Марфана отмечены: нефроптоз, реноваскулярная обструкция шейки чашечки с локальным гидрокаликозом, снижение клиеренса контрольного препарата, уменьшение почек в размере на 14-29% [26, 332]. При несовершенном остеогенезе описаны обструктивные процессы по ходу мочевых путей, остаточные явления дольчатости почек,

пиелоэктазия, признаки недостаточной зрелости органов мочевого тракта,

обилие микроаномалий [26, 91, 251, 278]. Литературные данные свидетельствуют о генерализованной неиммунной мембранопатии,

обусловленной прогрессирующей дегенерацией коллагена с преимущественным вовлечением гломерулярных базальных мембран у лиц с различной выраженностью ДСТ [26, 330]. Аномалии почек (подковообразная почка, дистопия, удвоение и другие) часто сочетаются с внешними и внутренними признаками ДСТ. [26, 91, 137]

При ангиографическом исследовании сосудов почек у больных с ДСТ нередко наблюдается поражение артерий среднего и мелкого калибра – множественные аневризмы почечных сосудов с высоким риском развития вазоренальной гипертензии [51, 92, 313]

При проведении полного нефрологического обследования у детей,

имеющих 5 и более фенотипических признаков ДСТ, заболевание почек

24

выявляется у 39% детей, а сочетание высокой стигматизации с патологией органов мочевой системы в семейном анамнезе свидетельствует о заболеваними почек у ребенка в 90% случаев [78].

Наиболее часто при нефропатиях встречается высокое (готическое)

небо, расширенная переносица. При дисплазиях почечной ткани и при наследственном нефрите часто отмечаются аномалии строения ушных раковин, эпикант, костные аномалии. Среди других аномалий строения весьма характерной оказывается варусная деформация мизинца [78, 274]

При ДСТ поражение не ограничивается одной системой. Поскольку дифференцировка перечисленных структур происходит в одни и те же сроки фетального развития частота сочетания диспластических изменений в позвоночнике, клапанах сердца, сосудах и коже, почках очень высока [24, 37, 40, 47, 90, 126, 188, 198, 217, 305, 323].

В.А. Гаврилова с соавт. [37] изучала взаимосвязь и выраженность структурных изменений сердца у детей с заболеваниями мочевыводящей системы. Дисплазия соединительной ткани сердца (ДСТС) была выявлена у подавляющего числа обследованных больных (в 71% наблюдений, р<0,05).

Автором выделено три степени выраженности ДСТС: 1 степень характеризовалась наличием изолированной аномально расположенной хорды в полости левого желудочка; при 2 степени отмечалось сочетание пролабирования одного из атриовентрикулярных клапанов и аномально расположенной хорды; 3 степень диагностировалась при выявлении множественных аномально расположенных хорд, пролабирования атриовентрикулярных клапанов 2 степени, миксоматозной дегенерации и открытого овального окна. Проведенный анализ показал, что у большинства обследованных больных отмечалась 2 и 3 степень ДСТС, что расценивалось как выраженные проявления, которые наблюдались в 74% случаев: у детей с острым ГН (75%), с хроническим ГН (72%), интерстициальным нефритом

(100%), с острым ПН (74%), хроническим ПН (70%), с хроническим ПН с

25

нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря (72%), с изолированной нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря (90%), у детей с "малыми"

аномалиями почек (64%) [37].

Е.П.Тимофеева [206] отмечает особенности течения ПН у детей с ДСТ на фоне врожденных аномалий развития мочевыделительной системы: чаще протекает малосимптомно и проявляется, как правило, лишь мочевым синдромом, с двусторонним поражением, сочетанием разнообразных врожденных аномалий развития мочевой системы, наличием мембрано-

деструктивного процесса и недостаточностью пиридоксина.

Некоторыми авторами отмечены следующие особенности течения хронического ПН на фоне ДСТ: заболевание протекает нетипично, стерто,

имеет склонность к торпидному течению, в период обострений на первый план выступают вегетативные жалобы [173, 174]. Развитие вторичного ПН в пубертатном возрасте в значительной мере ассоциировано с тяжестью недифференцированной ДСТ и наличием таких фенотипических признаков как гипермобильный суставной синдром, сколиоз позвоночника,

положительный синдром «запястья» и «большого пальца» [191].

У большинства больных с ТИН имеются многочисленные признаки дисэмбриогенеза соединительной ткани, в том числе с аномалиями развития мочевой системы [62]. Это позволяет рассматривать в ряде случаев наличие дисплазии в почках как причину бактериально-воспалительного процесса

[37, 62]

Наиболее значимыми признаками ДСТ у детей с хроническим циститом являются: фенотипические (астеническая форма грудной клетки,

тонкая просвечивающая кожа, кифосколиоз, гипермобильность суставов,

расширение пупочного кольца, деформация грудной клетки, астеническое телосложение, снижение массо-ростовых показателей в подростковом возрасте, мышечная гипотония, мышечная гипотрофия); висцеральные

(синдром ДСТС, малые аномалии развития почек и желчного пузыря,

26

реберно-позвонковые аномалии); биохимические (повышение уровня гликозаминогликанов в сыворотке крови) [137].

Хронический цистит у детей с ДСТ имеет ранний дебют заболевания,

более длительное малосимптомное течение с частыми обострениями, более тяжелые формы (гранулярный и буллезный циститы), нередко протекает на фоне нейрогенной дисфункции мочевого пузыря преимущественно по гипорефлекторному типу, имеет осложненное течение, высокий процент выявления пузырно-мочеточникового рефлюкса, хронического пиелонефрита, рефлюкс-нефропатии и врожденных аномалий развития почек

[137]

Исследования С.Н. Шальновой [218] выявили различия фенотипических проявлений ДСТ между различными нозологическими группами. Так, при ПН наблюдается астеническое телосложение, долихо-

стеномелия (за счет удлинения кисти и стопы), высокое небо,

гипермобильность суставов, деформация позвоночника, плоскостопие,

арахнодактилия, тонкая растяжимая кожа, гипертелоризм глаз, широкая переносица, диспластический рост зубов, неправильный прикус, длинные ресницы, деформация ушных раковин, гипертелоризм сосков,

птеригодактилия, неполная синдактилия II-III пальцев стопы,

сандалиевидная щель [218]. При ТИН часто наблюдается астеническое телосложение, увеличение длины кисти, высокое небо, гипермобильность суставов, тонкая, растяжимая кожа, аномалия рефракции, гипертелоризм сосков, птеригодактилия, деформация ушных раковин, сандалиевидная щель

[218]. При ГН обращает на себя внимание нормостеническое и гиперстеническое телосложение, высокое небо, гипотелоризм глаз, низкий рост волос на лбу, диспластический рост зубов, ямка на подбородке,

деформация ушных раковин, гипертелоризм сосков, сандалиевидная щель

[218].

27

Наиболее прогностически значимыми для формирования патологии почек у детей автор отмечает повышенную растяжимость кожи, тонкую кожу, гипермобильность суставов, деформацию позвоночника, плоскостопие,

птериго дактилию, диспластический рост зубов, неполная синдактилию II-III

пальцев стопы, сандалиевидную щель [218].

Таким образом, структурно-функциональные компоненты СТ активно участвуют в воспалительных, деструктивных и защитных процессах при различных острых и хронических патологических состояниях. ДСТ нередко осложняется рецидивирующим, хроническим воспалительных процессом в различных органах и системах, при этом изменяются особенности клинической картины, течение и исходы заболеваний у детей.

1.3. Офтальмологические проявления нефрологической патологии

При заболеваниях органов мочевой системы в патологический процесс

часто вовлекается орган зрения. Это объясняется несколькими причинами:

синхронность эмбриогенеза тканей почек и глаза;

ДСТ как морфологическая основа ряда наследственных заболеваний органа зрения и почек;

изменения органа зрения при вазоренальной гипертензии;

нарушение фосфорно-кальцевого обмена при заболеваниях почек с нарушением процесса коллагенеза;

анатомо-морфологическое сходство структур почек и органа зрения;

глаз, как забарьерный орган, является мишенью системного иммуновоспалительного патологического процесса;

генерализация инфекционного процесса мочевыводящих путей с поражением органа зрения по механизму системной воспалительной реакции;

комплекс офтальмологических изменений при хронической почечной недостаточности.

28

Изучение эмбрионального развития глаза и почки впервые началось в середине 19-го века. В дальнейшем была выявлена общность молекулярной регуляции органогенеза почек и глаз [271]. Результаты современных молекулярно-генетических исследований свидетельствуют о существовании генов-регуляторов эмбриогенеза, таких как Pax-2, WT1, BMP-7 и др. Наряду с регуляцией метанефрального развития эти гены обеспечивают межтканевые взаимодействия, контролируя развития глаз, органов слуха,

костной и других систем мезенхимного происхождения [3, 257, 269, 279,

280].

Так, Pax являются ключевыми регуляторами в течение органогенеза почки, глаза, уха, носа, мышц конечностей, позвоночного столба и мозга,

кодирующими ядерные транскрипционные факторы. Pax 2 экспрессируется в вольфовом протоке, мочеточниковом выросте, метанефрогенной ткани,

зрительной плакоде, глазном пузырьке, области зрительной щели и области вдоль длины зрительного стебелька [48]. WT1 индуцирует образование мочеточника из мезонефроса, участвует в рецепции существующего сигнала от зачатка мочеточника, а также он необходим для дифференцировки ганглиозных клеток в развивающейся сетчатке [48, 271]. BMP-7 является ранним индуктором нефрогенеза, почечным фактором дифференцировки канальцев, участвует в процессе формирования хрусталика [271].

Мутации гена Pax 2 приводит к развитию дисплазии почек, пузырно-

мочеточниковому рефлюксу и колобоме [48 ,271]. При мутации гена WT1

возникают, в частности, опухоль Вильмса (нефробластома), WAGR синдром

(аниридия, нефробластома, почечная недостаточность) и др. [48, 271].

Установлено, что эмбриональные стадии развития глаз и почек происходят почти синхронно [242], поэтому различные факторы могут поражать одновременно глаза и почки, что обуславливает развитие окулоренальных синдромов [271].

29

Отражением сочетанного поражения глаза и почек могут служить синдром «почки-колобома», синдром Альпорта, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек и многие другие [114, 228, 265, 271].

Как было указано выше, частой морфологической основой ряда наследственных заболеваний является ДСТ, который часто сочетается с патологией почек и органа зрения [15, 47, 66, 89, 91, 104, 106, 109, 134, 137,

149, 220]

У больных с ДСТ нередко наблюдается поражение артерий среднего и мелкого калибра – множественные крупные аневризмы почечных сосудов с высоким риском развития вазоренальной гипертензии [3, 62, 90, 149].

В структуре вторичных артериальных гипертензий нефрогенная занимает ведущие позиции [109, 134]. Заболевания почек довольно часто вызывают изменения в сосудах сетчатки с развитием почечной ангиопатии,

почечной ретинопатии и почечной нейроретинопатии сетчатки [42, 134].

Близорукость на фоне заболеваний почек в виде обменной нефропатии и воспалительной патологии наблюдается в 3% случаев [217]. При этом у таких детей выявлялись нарушения фосфорно-кальциевого обмена, при котором нарушается процесс коллагеногенеза. Близорукость характеризовалась быстрым прогрессированием, резким снижением остроты зрения и амблиопией, увеличением размеров глаз [217].

Глаз, как забарьерный орган, является мишенью системного иммуновоспалительного патологического процесса [61, 211, 303].

Объясняется это сходством анатомии почечных клубочков и комплекса хориокапилляров, мембраны Бруха и пигментного эпителия сетчатки [303].

Сходство почечных клубочков и сосудистого тракта глаза проявляется наибольшей васкуляризацией, высокой объемной скоростью кровотока на единицу массы, наличием у клеток почечных клубочков и эндотелиальных клеток рецепторов для Fc-фрагмента комплимента иммуноглобулинов и С3-

30