диссертации / 13

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены

на научно-практической конференции с международным участием

«Биомеханика глаза» в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий, Москва, 2009; 9-ом Съезде офтальмологов России, Москва, 2010; Юбилейной научной конференции «Невские горизонты», Санкт-Петербург, 2010; I-ой Всероссийской конференции «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы», Москва, 2010; II-ой Всероссийской конференции «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы» Москва, 2011;

VII Международной конференции по реабилитологии, Москва, 2011; научной конференции офтальмологов «Невские горизонты», Санкт-

Петербург, 2012; научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2013; научной конференции офтальмологов «Невские горизонты», Санкт-Петербург, 2014.

Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической

(заведующий кафедрой – член-корр. РАМН, профессор Е.И. Сидоренко) ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России от 30.01.2014 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 29 научных работ. Из них 13

работ в журналах и изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенных Высшей аттестационной комиссией. Получено 2 патента РФ на изобретения: №2371146 от

27.10.2009 г. и №2373970 от 27.11.2009 г. Подана заявка на изобретение

11

(регистрационный номер 2013152177 от 25.11.2013 г.) в ФГБУ «Федеральный институт промышленной собственности».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных данных (4 главы), заключения, выводов,

практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал представлен 14 таблицами и 35 рисунками.

Библиографический указатель включает 339 источников, в том числе

226 отечественных и 113 иностранных.

12

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о синдроме дисплазии соединительной ткани

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) – это группа генетически гетерогенных и клинически полиморфных патологических состояний,

объединенных нарушением формирования соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах [91].

Впервые данный синдром была описан в 1682 году хирургом из Амстердама J.Van Meekeren, затем Вильямсом (1876 г.), а также русским исследователем А.Н.Черногубовым (1891 г.) и Марфаном (1896 г.). В

дальнейшем описали ДСТ Ehlers (1901 г.) и Danlos (1908 г.) [91, 92, 126, 189, 238, 273, 288, 314, 339]. ДСТ характеризуется распространенностью в популяции, прогредиентностью течения, полиорганностью поражения,

клиническим полиморфизмом. Эти особенности обусловлены многообразием функций, повсеместным распространением в организме соединительной ткани и приводят к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях [26, 66, 89, 90, 92, 149, 189, 190, 225, 239, 316, 274].

Соединительная ткань (СТ) составляет около 50% всей массы тела и выполняет многообразные и жизненно важные функции, обеспечивая структуру органов и тканей, постоянство тканевой проницаемости, водно-

солевого равновесия, иммунологическую защиту [20, 26, 91, 125, 189, 193,

197]. Собственно СТ состоит из клеточных элементов, волокнистых структур и основного (межуточного) вещества.

Фибробласты являются основными специфическими клетками СТ, в

них осуществляется синтез и секреция коллагеновых, эластических и ретикулярных волокон, гликопротеинов, протеогликанов и ферментов. Кроме фибробластов в биосинтезе макромолекул СТ принимают участие тучные

13

клетки. Макрофаги и плазматические клетки занимают ведущее место в обеспечении защитной функции СТ в организме. Ретикулярные клетки осуществляют синтез ретикулярных и тонких коллагеновых волокон.

Волокнистые структуры СТ представлены коллагеновыми,

эластическими и ретикулярными волокнами, состоящими из коллагена и эластина. На долю коллагена в целом приходится около 30% всех белков организма. Особенности метаболизма и функции коллагена оказывают существенное влияние на формирование и развитие органов и систем человека. Пространство между волокнами заполнено комплексами полисахаридов – гликозаминогликанами и их соединениями с белками – протеогликанами и гликопротеидами [14, 17, 125, 128, 131, 189, 193, 197, 248,

325, 336].

В настоящее время идентифицировано 19 типов коллагеновых белков,

включающих более чем 30 полипептидных альфа-цепей, гены которых расположены на 12-ти хромосомах. Каждая альфа-цепь содержит в среднем около 1000 аминокислотных остатков. Сложное строение коллагена определяется чередованием молекул пролина, глицина, лизина, а также свойственных коллагену их гидроксильных форм – оксилизина и оксипролина. Коллагеновые белки подразделяют на 2 класса. К первому классу относят интерстициальные коллагены (I, II, III, V типов),

составляющие 95% коллагеновых белков. Второй класс представлен нефибриллярными (минорными) коллагенами (IV, VI –XIX типов) [17, 264].

В основе ДСТ лежат молекулярно-генетические онтогенетические ме-

ханизмы, которые приводят к изменениям структуры и функции соедини-

тельной ткани. Аномалии десмогенеза тесно связаны как с нарушениями синтеза коллагена и фибриллогенеза, так и с нарушением его биодеградации,

ферментопатиями, дефектом фибронектина, эластина, гликопротеидов,

протеогликанов, а также дефицитом различных кофакторов ферментов (меди,

цинка, аскорбиновой кислоты, кислорода и др.), участвующих в образовании

14

поперечных ковалентных связей для стабилизации коллагеновых структур

[132, 193, 246, 248, 252, 256, 267, 281, 289, 300, 307, 326, 332].

Ведущее значение в развитии клиники ДСТ имеют мутации генов,

кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена,

ответственных за формирование компонентов экстрацеллюлярного матрикса,

многочисленных ферментов, принимающих участие во внутри- и внеклеточ-

ном созревании коллагена и процессов фибриллогенеза [90, 247, 264, 275, 304, 340]. Удлинение (инсерция) или укорочение (деления) цепи коллагена,

разнообразные точковые мутации, сопровождающиеся заменой даже одной аминокислоты, вызывают нарушение образования поперечных связей в молекуле коллагена, уменьшение его термической стабильности, замедление спиралеобразования, изменение посттрансляционных модификаций и усиление внутриклеточного распада [87, 236, 238, 239, 268, 306]. Аномальные тримеры коллагена гиперчувствительны не только к подъему температуры,

но и изменению рН, механическим нагрузкам [268, 295, 300, 301, 302]. В

свою очередь, нарушение биологических свойств коллагена приводит к проградиентности соединительнотканных нарушений на уровне тканей и организма в целом [87, 226].

Имеются данные о роли экзогенных факторов в развитии дезорганизации соединительной ткани. B. Steinmann с соавторами [321]

показал, что разнообразие клинических проявлений ДСТ можно объяснить не только наличием различных мутантных генов или вариабельной экспрессивностью одного гена, но также действием средовых факторов.

Высокая частота патологии соединительной ткани может быть обусловлена также патогенными воздействиями неблагоприятной экологической обстановки, плохого питания, стрессов, имевшими место в онтогенезе [50,

200, 221, 229, 245, 247, 282, 308, 309, 327, 321].

Выделяют дифференцированные и недифференцированные формы ДСТ [94, 104, 274, 321].

15

К дифференцированным (синдромным) ДСТ относятся болезни монофакторного характера с установленным генным дефектом и, как правило, выраженной и четко очерченной клинической симптоматикой.

Классическим примером дифференцированных ДСТ являются наследственные коллагенопатии – синдромы Марфана, Элерса-Данлоса и Альпорта, возникновение которых обусловлено мутациями в генах,

контролирующих синтез определенных типов коллагена. Распространенность дифференцированных форм ДСТ в популяции составляет 0,9% [67, 68, 89, 149, 229, 238, 340]. Дифференцированные ДСТ характеризуются тяжелым течением и осложнениями, наиболее серьезными из них являются расслоение и разрыв аневризмы аорты, декомпенсация врожденных пороков сердца,

спонтанные разрывы внутренних органов [67, 68, 89, 149, 231, 237, 238].

В клинической практике гораздо чаще приходится сталкиваться с многочисленными недифференцированными формами ДСТ.

Недифференцированные ДСТ диагностируются в тех случаях, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в один из дифференцированных синдромов [39, 66, 89, 149] В их возникновении играют роль как мутации большого числа генов (наследственная отягощенность в 79,68% случаев), так и воздействие разнообразных факторов внешней среды (заболевания матери в первом триместре беременности,

тератогенный эффект медикаментов, влияние неблагоприятных экологических факторов и т.д.). В патогенезе недифференцированной дисплазии соединительной ткани значимую роль играют генные полиморфизмы [101].

Распространенность недифференцированных форм ДСТ в популяции составляет 34,25% [66, 67, 68, 89, 94, 173]. Недифференцированная ДСТ иногда может напоминать одну из известных дифференцированных наследственных болезней (так называемые неклассифицированные комплексы дефектов развития с марфаноподобным или элерсоподобным

16

фенотипом), но обычно имеет невыраженные клинические проявления [40,

104, 106, 150, 165, 289, 308].

Распространенность в популяции, разнообразие возможных осложнений определяют актуальность проблемы своевременной диагностики недифференцированной ДСТ. Однако диагноз недифференцированная ДСТ редко встречается в медицинской документации. Во многих врачебных специальностях выделены нозологические формы, представляющие собой отдельные проявления наследственной «слабости» соединительной ткани со стороны определенного органа или системы. Подобная практика не ориентирует практического врача на целенаправленный поиск системных проявлений ДСТ, выходящих за рамки его специальности или не имеющих клинической манифестации [20, 106, 133, 135, 207, 274, 289, 305, 324, 337].

Помимо чрезвычайного полиморфизма симптоматики, непопулярность диагноза недифференцированной ДСТ обусловлена и отсутствием единых подходов к лабораторной и инструментальной диагностики. Так,

возможности молекулярно-генетических методов диагностики, столь значимых в верификации синдромов Марфана и Элерса-Данлоса, ограничены при недифференцированной ДСТ в связи с генетической неоднородностью недифференцированной ДСТ. Открытие новых генов, имеющих отношение к данной патологии, перспективны с точки зрения понимания её клинического полиморфизма, а не диагностики [90, 91, 101, 104, 149, 188, 207, 237, 282,

289, 300, 308].

Относительное значение при недифференцированной ДСТ имеет и генеалогический анализ. Несмотря на существование семейных случаев клинических вариантов недифференцированной ДСТ, определенный тип наследования прослеживается далеко не всегда, а клиническое разнообразие и бессимптомное течение многих проявлений данной патологии делает малоинформативным изучение семейного анамнеза [135, 165].

17

Ограниченными возможностями в диагностике ДСТ обладают и биохимические методы исследования, в частности определение экскреции с суточной мочой оксипролина – одной из основных аминокислот коллагена.

Если при дифференцированной ДСТ наблюдается значительная оксипролинурия, то при недифференцированной – уровень оксипролина может быть ниже или выше нормы, что, по-видимому, определяется особенностями метаболизма коллагена при конкретном варианте течения заболевания [90, 135, 224, 232].

Отсутствие специфических молекулярно-генетических и биохимических маркеров только подчеркивает приоритет оценки клинических проявлений в диагностике недифференцированной ДСТ [90, 91,

106, 150, 173, 224].

Клинические проявления недифференцированной ДСТ представляют собой сочетание многочисленных симптомов, отражающих аномальные биосинтез или деградацию волокнистых структур соединительной ткани,

важнейшим компонентом которых является коллаген. Всеобъемлющее распространение в организме соединительной ткани определяет системность,

полиорганность проявлений недифференцированных ДСТ, наиболее выраженные поражения претерпевают ткани с высоким содержанием коллагена. Качественные и количественные изменения состава коллагена сопровождаются вторичными метаболическими сдвигами в других структурных элементах соединительной ткани: эластических и ретикулиновых волокнах, протеогликановых комплексах и гликопротеинах

[39, 50, 189, 201, 232, 235, 323, 328].

Клинические проявления (фенотипические маркеры)

недифференцированной ДСТ принято подразделять на внешние, выявляемые при общем осмотре, и висцеральные. К внешним фенотипическим маркерам недифференцированной ДСТ относятся астенический тип конституции,

антропометрические особенности (высокий рост, дефицит массы тела,

18

относительное преобладание длины конечностей), разнообразные аномалии строения скелета, связочного аппарата, глаз, кожи и ее придатков [40, 88, 94, 201, 243, 282, 318]. Внешним фенотипическим маркерам принадлежит особая роль в своевременной диагностике недифференцированной ДСТ. Их выявление позволяет заподозрить наличие сопутствующих висцеральных аномалий. Чем больше фенотипических признаков выявляется при осмотре,

тем больше оснований ожидать патологические изменения и во внутренних органах [13, 221, 234, 283, 328].

Патология органа зрения является распространенным явлением при ДСТ [15, 47, 106, 173, 187, 215, 217, 220]. Прогрессирующая близорукость у детей часто ассоциирована с ДСТ, являясь значимым её маркером [15, 47, 91,

140, 141, 181, 187, 217, 220]. Распространенность близорукости,

сочетающейся с синдромом ДСТ, у детей школьного возраста, по данным различных авторов, находится в пределах от 39,0% до 79,2% [140, 141, 181,

250, 313].

В основе близорукости лежит осевой компонент, который в свою очередь связан с опорными функциями склеры. Опорная функция склеры определяется ее характеристиками: прочностью, упругостью, механическим напряжением, анизотропностью. Изменение толщины и упруго-прочностных параметров склеры, которые в большей степени определяются снижением содержанием в ней гликозаминогликанов, общего коллагена, снижением уровня поперечных связей, стабилизирующих коллагеновое волокно,

являются одним из механизмов развития близорукости [2, 28, 31, 117, 119,

140, 146, 147, 148, 192, 208, 233, 262, 285, 291, 292, 299, 315].

Описанные аномалии структуры коллагенового остова склеры часто являются следствием ДСТ. В связи с высоким уровнем содержания коллагена в глазном яблоке наличие генетически обусловленного дефекта коллагена приводит к полиморфизму клиники близорукости [121, 123, 140, 244, 249,

250, 258, 262, 263, 265, 266, 277, 285, 290, 292, 296, 297].

19

Отслойка сетчатки, миопическая макулопатия, периферические витреохориоретинальные дистрофии сетчатки, деструкция стекловидного тела, увеличение длины глазного яблока при слабости склеры заднего полюса, голубые склеры, увеличенный угол передней камеры глаза – признаки, определяющиеся при недифференцированной ДСТ [26, 66, 90, 91,

97, 98, 149, 188, 265, 291].

Развитие миопии при ДСТ сопровождается и влиянием на аккомодационный аппарат. В большинстве случаев при этом отмечается снижение объема относительной аккомодации [140]. Однако, у детей при близорукости, ассоциированной с ДСТ, отмечается большее разнообразие вариантов аккомодационного ответа: слабость аккомодации, нормальный аккомодационный ответ, привычно-избыточное напряжение ресничной мышцы, что отражает большие функциональные возможности ресничной мышцы [19]. При этом состояние аккомодационного ответа не зависит от величины близорукости и отмечается тенденция к большей частоте встречаемости нормального аккомодационного ответа у детей с близорукостью, ассоциированной с ДСТ, по сравнению с близорукостью без признаков ДСТ [19]. Поэтому можно предположить о большем терапевтическом эффекте консервативных методов лечения у пациентов с близорукостью на фоне недифференцированной ДСТ [19].

Выраженность вышеперечисленных клинических проявлений близорукости увеличивается по мере повышения уровня соединительнотканной стигматизации [140, 296]. Наиболее часто из соединительно-тканных признаков у детей с миопий встречаются астеническая конституция, долихостеномелия, аномалии прикуса, малые или приросшие мочки ушей, гипермобильность суставов и повышенная растяжимость кожи. Частота встречаемости вышеуказанных признаков нарастает по мере повышения величины близорукости [140].

20