37.1. Антибиотики

Антибиотики - это химиотерапевтические вещества биологического происхождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов.

Для классификации антибиотиков используют различные принципы.

В зависимости от источников получения антибиотики подразделяют на две группы:

•  природные (биосинтетические), продуцируемые микроорганизмами и низшими грибами;

•  полусинтетические, получаемые в результате модификации структуры природных антибиотиков.

По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков:

•  β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);

•  макролиды и близкие к ним антибиотики;

•  аминогликозиды;

•  тетрациклины;

•  полимиксины;

•  полиены (противогрибковые антибиотики);

•  препараты хлорамфеникола (левомицетина*);

•  гликопептидные антибиотики;

•  антибиотики разных химических групп.

Характер (тип) действия антибиотиков может быть бактерицидным (фунгиили протозоацидным, в зависимости от возбудителя), под которым понимают полное разрушение клетки инфекционного агента, и бактериостатическим (фунги-, протозоастатическим), которое проявляется прекращением роста и деления его клеток.

Бактерицидный или бактериостатический характер влияния антибиотиков на микрофлору во многом определяется особеннос- тями механизма их действия. Установлено, что противомикробное действие антибиотиков развивается, в основном, как следствие нарушения:

•  синтеза клеточной стенки микроорганизмов;

•  проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки;

•  внутриклеточного синтеза белка в микробной клетке;

•  синтеза РНК в микроорганизмах.

При сопоставлении характера и механизма действия антибиотиков (табл. 37-1) видно, что бактерицидный эффект дают преимущественно те антибиотики, которые нарушают синтез клеточной стенки, изменяют проницаемость цитоплазматической мембраны или нарушают синтез РНК в микроорганизмах. Бактериостатическое действие характерно для антибиотиков, нарушающих внутриклеточный синтез белка.

Таблица 37-1

Механизм и характер антимикробного действия антибиотиков

Механизм действия	Антибиотики	Преимущественный характер антимикроб- ного действия
Нарушение синтеза клеточной стенки	β-Лактамные антибиотики	Бактерицидный
	Гликопептидные антибиотики	Бактерицидный
	Циклосерин	Бактерицидный
	Бацитрацин	Бактерицидный
Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны	Полимиксины	Бактерицидный
	Полиеновые антибиотики	Бактерицидный
Нарушение внутриклеточного синтеза белка	Макролиды	Бактериостатический
	Тетрациклины	Бактериостатический
	Линкозамиды	Бактериостатический
	Хлорамфеникол	Бактериостатический
	Аминогликозиды	Бактерицидный
Нарушение синтеза РНК	Рифампицин	Бактерицидный

По спектру антимикробного действия антибиотики можно условно разделить на препараты широкого спектра (действующие на грамположительную и грамотрицательную микрофлору: тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды, цефалоспорины, полусинтетические пенициллины) и препараты сравнительно узкого спектра действия. ЛВ второй группы в свою очередь подразделяют на антибиотики, действующие преимущественно на грамположительную микрофлору (биосинтетические пенициллины, макролиды), и анти-

биотики, влияющие преимущественно на грамотрицательную микрофлору (полимиксины). Кроме того, различают противогрибковые и противоопухолевые антибиотики.

По клиническому применению выделяют основные антибиотики, с которых начинают лечение до определения чувствительности к ним микроорганизмов, вызвавших заболевание, и резервные, которые применяют при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.

В процессе применения антибиотиков к ним может развиться устойчивость (резистентность) микроорганизмов, т.е. способность микроорганизмов размножаться в присутствии терапевтической дозы антибиотика. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость связана с отсутствием у микроорганизмов «мишени» для действия антибиотика или недоступностью «мишени» вследствие низкой проницаемости клеточной стенки, а также ферментативной инактивацией антибиотика. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Приобретенная устойчивость связана либо со спонтанными мутациями в генотипе бактериальной клетки, либо с передачей плазмид от естественно-устойчивых бактерий к чувствительным видам.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

•  ферментативная инактивация препаратов;

•  модификация «мишени» действия антибиотиков;

•  активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки;

•  снижение проницаемости клеточной стенки бактерий;

•  формирование метаболического «шунта».

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам может иметь групповую специфичность, т.е. резистентность не только к приме- няемому препарату, но и к другим препаратам из той же химической группы. Такая устойчивость называется перекрестной.

Соблюдение принципов применения химиотерапевтических средств позволяет уменьшить вероятность возникновения устойчивости.

Несмотря на то, что антибиотики характеризуются высокой избирательностью действия, они дают некоторые побочные эффекты аллергической и неаллергической природы.

β-Лактамные антибиотики

β - Лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) - это ЛС, имеющие в составе молекулы β-лактамное кольцо, которое необходимо для реализации противомикробной активности этих соединений. При расщеплении β-лактамного кольца бактериальными ферментами (β-лактамазами) антибиотики утрачивают антибиотическую способность.

Все β-лактамные антибиотики оказывают бактерицидное действие, в основе которого лежит угнетение ими синтеза клеточной стенки бактерий. Антибиотики этой группы нарушают синтез пептидогликана - биополимера, основного компонента клеточной стенки бактерий. Пептидогликан состоит из полисахаридов и полипептидов.

В состав полисахаридов входят аминосахара - N-ацетилглюкоза- мин и N-ацетилмурамовая кислота. С аминосахарами связаны короткие пептидные цепи. Окончательную жесткость клеточной стенке придают поперечные пептидные цепочки, состоящие из пяти остатков глицина (пентаглициновые мостики). Синтез пептидогликана протекает в три стадии:

•  синтез в цитоплазме предшественников пептидогликана (N-ацетилмурамилпентапептида и N-ацетилглюкозамина), перенос их через цитоплазматическую мембрану с участием липидного транспортера, ингибируемого бацитрацином;

•  включение этих предшественников в растущую полимерную цепь;

•  образование поперечных связей между двумя соседними цепями в результате реакции транспептидирования, катализируемой ферментом (транспептидазой пептидогликана).

Процесс расщепления пептидогликана катализирует фермент (муреингидролаза), активность которого в нормальных условиях сдерживается эндогенным ингибитором.

β-Лактамные антибиотики ингибируют:

•  транспептидазу пептидогликана, что приводит к нарушению его образования;

•  эндогенный ингибитор, что приводит к активации муреингидролазы, расщепляющей пептидогликан.

β -Лактамные антибиотики малотоксичны для макроорганизма, так как мембраны клеток человека не содержат пептидогликан. Антибиотики этой группы эффективны преимущественно в отношении делящихся, а не покоящихся клеток, поскольку в клетках, находящихся в стадии активного роста, синтез пептидогликана происходит наиболее интенсивно.