Molekuljarnaja Biologija Kletki v3
.pdf
451
Рис. 21-7. Тест Эймса на мутагенность. В нем используется определенный штамм бактерий рода Salmonella, дефектный по синтезу гистидина (his-), и, следовательно, нуждающийся для роста в этой аминокислоте. Если испытываемое вещество обладает мутагенным эффектом, ген his- может под действием этого соединения ревертировать к дикому типу. Образовавшиеся при этом бактерии-ревертанты способны расти на среде без гистидина.
Для увеличения чувствительности теста в геном тестерного штамма введена мутация по системе репарации, что делает эти бактерии особенно восприимчивыми к действию повреждающих ДНК агентов. Большинство соединений, демонстрирующих мутагенность в этом тесте, являются канцерогенными, и наоборот канцерогенам, как правило, свойственна высокая мутагенность.
вающих мутагенность в этом тесте, способны также вызывать мутации и (или) хромосомные аберрации в клетках млекопитающих, а их химическая структура позволяет предположить, что они вступают в химические реакции с ДНК. Сопоставление данных о мутагенности, полученных различными методами, с данными о канцерогенности, полученными в исследованиях по индукции рака in vivo, обнаружило, что большинство известных канцерогенов являются мутагенами и, наоборот, большинство мутагенов обладает канцерогенным действием.
Существует, тем не менее, важная, хотя и относительно небольшая, группа канцерогенов, которые не являются мутагенами. Ниже мы обсудим (разд. 21.1.7), каким образом немутагенные вещества могут способствовать развитию рака, влияя на поведение уже существующих мутантных клеток. Однако сначала надо рассмотреть вопрос о том, с какой частотой такие мутантные клетки возникают при нормальном развитии организма.
21.1.4. Для возникновения рака недостаточно единичной мутации [1,5]
Число клеточных делений у человека в течение жизни можно оценить величиной порядка 1016, а у мыши, которая состоит из меньшего числа клеток и имеет меньшую продолжительность жизни, соответствующая величина составляет около 1012. Даже если в окружающей среде отсутствуют мутагены, мутации происходят спонтанно, со скоростью примерно 10-6 мутаций на ген в течение клеточного цикла (эта величина определяется основными ограничениями, наложенными на процессы репликации и репарации ДНК, см. разд. 5.3.2). Таким образом, на протяжении жизни человека каждый его отдельный ген может претерпеть около 10 млрд. различных мутаций; у мыши это число может достигать одного миллиона. Можно ожидать, что среди возникших мутантных клеток будет немало таких, у которых произошли изменения в генах, регулирующих клеточное деление и которые, следовательно, могут не подчиняться ограничениям, наложенным в норме на пролиферацию клеток. С этой точки зрения проблема рака состоит не в том, почему он вообще возникает, а почему он возникает так редко.
Очевидно, что млекопитающие должны обладать механизмами страховки - двойной или даже более мощной - защищающей нас от опасности быть порабощенными мутантными клонами клеток, имеющими
452
Рис. 21-8. Смертность от рака толстого кишечника в США за один год как функция возраста: А - в обычных линейных координатах; Б - те же данные в двойных логарифмических координатах. Заболеваемость раком стремительно увеличивается с возрастом (наклон графика на рис. Б составляет около 5). По-видимому, для превращения нормальной клетки в раковую в ней должно произойти несколько независимых случайных событий. (U. S. Department of Health, Education and Welfare; Vital Statistics of the United States, Vol. II: Mortality. Washington, D. C.: U. S. Government Printing Office, 1968.)
определенное преимущество над нашими нормальными здоровыми клетками. Действительно, если одной мутации в каком-то гене было бы достаточно, чтобы здоровая клетка стала раковой, мы бы не были жизнеспособными организмами. Существует множество указаний на то, что для возникновения рака необходимо совпадение некоторых событий в одной клетке, происходящих независимо друг от друга и весьма редко. Одно их них получено при эпидемиологических исследованиях частоты раковых заболеваний в зависимости от возраста. Для большинства видов рака заболеваемость резко увеличивается с возрастом и обычно равна третьей, четвертой, а то и пятой степени последнего (рис. 21-8), тогда как если бы для возникновения рака было бы достаточно одной мутации (с постоянной вероятностью), зависимости от возраста не было бы вообще. Эпидемиологическая статистика позволила рассчитать, что в среднем для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от трех до семи независимых случайных событий, каждое из которых имеет низкую вероятность. Число таких событий меньше при лейкозах и больше при солидных раковых опухолях.
Теперь, когда идентифицированы многие конкретные мутации, ответственные за развитие рака, появилась возможность изучать эффекты таких мутантных генов на трансгенных мышах (см. разд. 5.6.10). Как мы увидим ниже (разд. 21.2.6), полученные на этом пути результаты представили дополнительные (и более прямые) доказательства в пользу гипотезы о том, что для возникновения рака единичной мутации недостаточно. Эту гипотезу подтверждают и многочисленные более ранние исследования феномена опухолевой прогрессии - процесса, в ходе которого первоначальное малозаметное нарушение клеточного поведения постепенно перерастает в «полноценный» рак. Эти исследования позволили проникнуть в природу множественных изменений, которые необходимы для превращения нормальной клетки в опухолевую, а также обнаружить факторы, вызывающие эти изменения.
21.1.5. Опухоли медленно развиваются из слабо измененных клеток [1, 5, 6]
Если мы рассмотрим связь между внешней причиной (для тех случаев, где внешняя причина очевидна), вызвавшей рак, и началом интенсивного
453
Рис. 21-9. Продолжительность скрытого периода развития рака мочевого пузыря в группе из 78 мужчин, контактировавших с канцерогеном 2- нафтиламином; подгруппы образованы в соответствии с длительностью контакта. (F. Cairns, Cancer: Science and Society. San Francisco: Freeman, 1978; с изменениями. По M. Н. С. Williams, in Cancer, Vol. III (R. W. Raven, ed.), London: Butter-field, 1958.)
развития болезни, то увидим, что почти всегда они разделены длительным латентным периодом: частота возникновения рака легкого резко возрастает лишь после 10-20 лет курения; частота возникновения лейкоза в Хиросиме и Нагасаки оставалась низкой в первые 5 лет после атомной бомбардировки и достигла пика лишь по истечении 8 лет; у промышленных рабочих, некоторое время имевших дело с химическими канцерогенами, редко выявляется рак соответствующей этиологии прежде, чем пройдет 10-20, а то и более лет после контакта, и т.д. (рис. 21-9). В течение этого длительного инкубационного периода будущие опухолевые клетки претерпевают ряд последовательных изменений. Ярким примером может служить все тот же хронический миелогенный лейкоз. Это заболевание начинается с увеличения количества лейкоцитов, которое не является смертельным и тянется несколько лет, пока не превращается в гораздо более быстро прогрессирующую болезнь, обычно за несколько месяцев приводящую к смерти больного. В начальной хронической фазе лейкозные клетки отличаются от нормальных только наличием хромосомной транслокации (см. разд. 21.1.2). В следующей за ней острой фазе болезни система кроветворения переполнена клетками, у которых помимо указанной хромосомной аномалии, обнаруживаются и некоторые другие. Видимо, клетки первоначального клона, претерпевшие дополнительные мутации, заставляющие их размножаться быстрее (или совершать большее число клеточных делений до терминальной дифференцировки), начинают «обгонять» как нормальные кроветворные клетки, так и своих сестер, несущих только первичный дефект. Полагают, что карциномы и другие солидные опухоли развиваются аналогичным образом. Хотя большинство из них у человека не диагнос-
Рис. 21-10. Стадии развития эпителиомы шейки матки. При дисплазии поверхностный слой клеток еще несет определенные черты дифференцированности, однако она неполная, а делящиеся клетки обнаруживаются аномально далеко от базального слоя. В случае карциномы in situ клетки всех слоев делятся и фенотипически недифференцированы. Истинная злокачественность проявляется, когда клетки проникают сквозь базальную мембрану и начинают внедряться в подлежащую соединительную ткань. От первых признаков дисплазии до формирования «полноценной» злокачественной опухоли может пройти несколько лет.
454
тируются вплоть до относительно поздних стадий, в некоторых случаях можно наблюдать и ранние этапы развития болезни. Типичный пример - рак шейки матки. Опухоли шейки матки происходят из многослойного эпителия, по организации сходного с кожным эпидермисом (см. разд. 17.4.2). В норме размножаются лишь клетки базального слоя, при этом новые клетки постепенно перемещаются к поверхности эпителия, дифференцируясь в уплощенные, богатые кератином, неделящиеся клетки, которые, достигнув наружного слоя, в конце концов слущиваются (рис. 21-10, А). Однако если проанализировать достаточное число образцов такого эпителия, взятых от разных женщин, выяснится, что в них нередки очаги дисплазии, в которых делящиеся клетки обнаруживаются за пределами базального слоя и, следовательно, процесс их дифференцировки както нарушен (рис. 21-10, Б). Клетки слущиваются с поверхности эпителия, находясь на аномально ранних стадиях дифференцировки, и поэтому дисплазию можно обнаружить, сделав соскоб эпителия и исследовав его под микроскопом (рис. 21-11). Обычно такие участки дисплазии не причиняют вреда и даже самопроизвольно регрессируют, но иногда они способны прогрессировать, давая, спустя несколько лет, очаги так называемого рака in situ (рис. 21-10, В). При этой более опасной ситуации обычный характер деления и дифференцировки клеток нарушен гораздо сильнее - уже все слои эпителия состоят из делящихся (пролиферирующих) недифференцированных клеток, часто весьма различных по величине и кариотипу. Тем не менее дефектные клетки пока еще находятся по одну сторону базальной мембраны - на стороне эпителия. На этой стадии заболевания можно достичь полного излечения - достаточно разрушить или удалить хирургически измененную ткань. Без такого лечения патологически измененный участок может оставаться безвредным и даже регрессировать, но в 20-30% случаев происходит его дальнейшее развитие (обычно также в течение нескольких лет), приводящее к формированию истинного рака шейки матки (рис. 21-10, Г). Опухолевые клетки при этом нарушают целостность эпителия, проникая сквозь базальную мембрану и внедряются в подлежащую соединительную ткань. С этого момента эффективность хирургического лечения прогрессивно падает по мере распространения инвазивного роста.
Рис. 21-11. Фотография клеток из соскоба поверхности шейки матки (методика Папаниколау или "Рар smear"). А. Норма: клетки крупные и хорошо дифференцированные с сильно уплотненными ядрами. Б. Дисплазия: клетки находятся на разных стадиях дифференцировки, попадаются совершенно незрелые. В. Инвазивная карцинома; все видимые клетки недифференцированы, с небольшой цитоплазмой и относительно большим ядром; в дебрисе на заднем плане видны клетки крови, разрушившиеся в изъязвленных карциномой местах. (С любезного разрешения Е. Miller.)
455
21.1.6. Развитие опухоли включает последовательные циклы мутаций и естественного отбора [6, 7]
В предыдущем разделе мы рассмотрели два весьма различных примера, которые иллюстрируют данное положение: в общем виде развитие рака можно описать как процесс, в ходе которого первоначальная популяция незначительно измененных клеток, потомков единственной мутантной клетки-предшественницы, движется «от плохого к худшему», проходя через последовательные циклы мутаций и естественного отбора. Элемент случайности в этой эволюции очень велик, поэтому обычно она охватывает многие годы; большинство людей умирает от других заболеваний до того, как у них успевает развиться рак. Для понимания причин его возникновения необходимо выяснить факторы, которые могут ускорить этот процесс.
Вообще говоря, скорость эволюции - имеем ли мы дело с популяцией клеток, «пытающихся вести себя» как раковые в организме, или с популяцией организмов, адаптирующихся к новой среде обитания, должна зависеть от четырех основных показателей: 1) скорости мутирования, или частоты возникновения мутаций (вероятность того, что каждый член популяции претерпит генетическое изменение); 2) численности популяции; 3) скорости размножения (среднее число поколений потомства в единицу времени); 4) селективного преимущества мутантной особи, которое оценивается как отношение числа выживших плодовитых потомков, произведенных ею за единицу времени, к такому же показателю у немутантной особи. Селективное преимущество зависит как от природы самой мутации, так и от условий внешней среды. Ситуация может усложняться при наличии наследственных эпигенетических изменений.
Справедливость этих эволюционных принципов хорошо иллюстрируется результатами исследований экспериментального рака у животных. При знакомстве с данными, полученными в этих исследованиях, создается впечатление невероятного разнообразия факторов, влияющих на заболеваемость раком человека - от курения (в случае рака легкого) до возраста, в котором женщина впервые рожает (для рака молочной железы). Совершенно ясно, по крайней мере, что скорость мутирования на клетку - не единственная существенная переменная, определяющая развитие рака.
21.1.7. Развитию рака могут способствовать факторы, не изменяющие последовательность нуклеотидов в ДНК клетки [6, 8]
Стадии, через которые проходит поврежденная клетка прежде, чем превратиться в раковую, проще всего наблюдать в коже. У мышей рак кожи можно вызвать экспериментально, смазывая ее химическим канцерогеном бензпиреном (одним из компонентов угольной смолы и табачного дыма) или родственным ему соединением диметилбензоантраценом (ДМБА). Однократный контакт с канцерогеном сам по себе к возникновению опухоли обычно не приводит (как и к какому-нибудь другому очевидному продолжительному нарушению). И все же он вызывает скрытое генетическое повреждение, которое проявляется резким увеличением частоты возникновения опухолей при повторном контакте с тем же канцерогеном или при воздействии других агентов совершенно иной природы. Про канцероген в подобной ситуации говорят, что он действует как опухолевый инициатор. Всего лишь простое повреждение кожи, однажды подвергшейся воздействию такого инициатора, может вызвать рак (почти наверняка он будет развиваться из
456
Рис. 21-12. Возникновение опухоли в результате совместного действия опухолевого инициатора (мутагена) и опухолевого промотора (немутагена). Болезнь развивается только в том случае, когда контакт с инициатором предшествует действию промотора, а также если интенсивность воздействия промотора превышает определенный порог. Развитие опухоли имеет место и при многократном воздействии одного инициатора.
клеток, расположенных по краю раны). В то же время многократный контакт в течение месяцев с веществами, именуемыми опухолевыми промоторами (которые сами по себе не обладают мутагенным действием), может индуцировать опухолевый рост избирательно в участках кожи, контактировавших с опухолевым инициатором. Из опухолевых промоторов наиболее изучены форболовые эфиры, как, например, тетрадеканоил- форбол-ацетат (ТФА), о которых уже шла речь по другому поводу, как об искусственных активаторах протеинкиназы С (и тем самым как об агентах, активирующих часть фосфатидил-инозитольного внутриклеточного сигнального пути (см. разд. 12.3.10). Эти вещества вызывают рак с высокой частотой только после предварительного воздействия мутагенного инициатора (рис. 21-12).
Скрытые повреждения, вызываемые опухолевым инициатором, как и генетические повреждения, необратимы, и поэтому могут обнаруживать себя при воздействии опухолевого промотора даже спустя большой промежуток времени. Немедленный первичный эффект промотора, по-видимому, заключается в том, что он стимулирует деление клеток (или задерживает клетки, которые должны были окончательно дифференцироваться, в состоянии продолжающегося деления). В местах воздействия инициатора начинается рост многочисленных мелких доброкачественных бородавкоподобных опухолей, называемых папилломами. Чем больше исходная доза инициатора, тем больше образуется папиллом. Считается, что каждая папиллома, по крайней мере при низких дозах опухолевого инициатора, является одним клоном клеток - потомством мутантной клетки, возникшего под действием инициатора. Опухолевый промотор и механическое повреждение могут индуцировать экспрессию некоторых генов «социального контроля», влияющих прямо или опосредованно, на клеточную пролиферацию (см. разд. 13.4). В спокойном эпителии такие гены могут «молчать», и потому любые мутации, возникшие в них в результате действия инициатора, остаются скрытыми; однако индукция их экспрессии опухолевым промотором или факторами, образующимися при повреждении, ведет к проявлению этих мутаций и, как следствие, изменению пролиферации клеток (рис. 21-13).
Типичная папиллома может содержать примерно 105 клеток, что более чем в тысячу раз превышает число клеток в нормальной «эпидермальной пролиферативной единице» (см. разд. 17.4.2). Если опухолевый промотор удалить, то практически все папилломы исчезают, и кожа вновь приобретает почти нормальный вид - что соответствует гипотезе, изображенной на рис. 21-13. Однако в некоторых папилломах происхо-
457
Рис. 21-13. Возможный механизм действия опухолевых промоторов. Согласно другой гипотезе, мутантный ген может экспрессироваться постоянно, но не давать никакого эффекта, пока промотор не активирует дополнительные гены, необходимые для пролиферации клетки.
дят дальнейшие изменения, и они приобретают способность неконтролируемого роста даже после удаления промотора. Эти изменения, судя по всему, возникают в единичных клетках папиллом с частотой, аналогичной таковой для самопроизвольных мутаций. Это путь превращения малой части всех папиллом в раковые опухоли. Таким образом, опухолевый промотор способствует развитию рака (по крайней мере, в рассматриваемой системе), увеличивая популяцию клеток, несущих первичную мутацию: чем больше будет таких клеток, тем больше вероятность, что хотя бы одна из них мутирует еще раз в направлении, приближающем ее к злокачественности. И даже если опухоли «естественного» происхождения не обязательно возникают в точном соответствии с описанной схемой - т. е. проходят через раздельные и последовательные стадии инициации и промоции, их развитие подчиняется аналогичным закономерностям. Они также будут развиваться со скоростью, зависящей как от частоты мутаций, так и от факторов, влияющих на выживаемость, размножение и распространение определенных типов мутантных клеток, если таковые возникнут.
21.1.8. Большинство раковых заболеваний вызвано такими комбинациями внешних воздействий, которых можно избежать [9]
Развитие рака - процесс многостадийный. На течение каждой стадии влияет множество факторов; некоторые из них зависят от генетической конструкции индивидуума, другие - от условий и образа жизни. Поэтому меняя окружающую среду и/или свои привычки, мы, в принципе, сможем значительно уменьшить шанс возникновения практически любой формы рака. Наиболее яркое тому свидетельство - сравнительная заболеваемость раком в разных странах. Практически для любого вида рака, обычного и весьма распространенного в какой-нибудь определенной стране, найдется другое государство, в котором частота этого вида рака будет в несколько раз ниже (табл. 21-2). При этом заболеваемость раком в популяциях иммигрантов имеет тенденцию к сближению с таковой в популяции аборигенов, что говорит о ведущей роли внешних, а не генетических факторов. На основании этих данных было вычислено, что 80-90% случаев заболевания раком может быть предотвращено. К сожалению, различные раковые заболевания имеют различные внешние факторы риска, и страна, которой удалось свести к минимуму какой-нибудь один из них, не имеет преимущества перед другими в отношении всех остальных факторов. По этой причине общая онкологическая статистика (по всем видам онкологических заболеваний) обнаруживает сходную картину заболеваемости лиц одного возраста во всех странах. Вместе с тем есть группы населения, воздержанный образ жизни которых, видимо, привел к снижению смертности от рака. Так, среди ортодоксальных мормонов в штате Юта, она вдвое ниже, чем в целом по США.
458
Таблица 21-2. Различия между странами в заболеваемости наиболее обычными видами рака
Локализация первичной |
Регион с высокой |
Суммарная |
Регион с низкой |
Отношение высокой |
опухоли |
заболеваемостью |
заболеваемость в |
заболеваемостью |
заболеваемости к низкой |
|
|
данном районе, % |
|
|
|
|
|
|
|
Кожа |
Австралия (Квинсленд) |
20 |
Индия (Бомбей) |
>200 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Пищевод |
Иран |
20 |
Нигерия |
300 |
Легкие |
Англия |
11 |
Нигерия |
35 |
Желудок |
Япония |
11 |
Уганда |
25 |
Шейка матки |
Колумбия |
10 |
Израиль (евреи) |
15 |
Простата |
США (черные) |
9 |
Япония |
40 |
Печень |
Мозамбик |
8 |
Англия |
100 |
Молочная железа |
Канада |
7 |
Израиль (не евреи) |
7 |
Ободочная кишка |
США (Коннектикут) |
3 |
Нигерия |
10 |
Матка |
США (Калифорния) |
3 |
Япония |
30 |
Ротовая полость |
Индия (Бомбей) |
2 |
Дания |
25 |
Прямая кишка |
Дания |
2 |
Нигерия |
20 |
Мочевой пузырь |
США (Коннектикут) |
2 |
Япония |
6 |
Яичники |
Дания |
2 |
Япония |
6 |
Носоглотка |
Сингапур (китайцы) |
2 |
Англия |
40 |
Поджелудочная железа |
Новая Зеландия(маори) |
2 |
Индия (Бомбей) |
8 |
Гортань |
Бразилия (Сан-Паулу) |
2 |
Япония |
10 |
Глотка |
Индия (Бомбей) |
2 |
Дания |
20 |
Пенис |
Некоторые районы Уганды |
1 |
Израиль (евреи) |
300 |
Данные по раку шейки матки, молочной железы, матки и яичников - для женщин, остальные - для мужчин. Суммарная заболеваемость определяется как процент людей, у которых рак развился до 75-летнего возраста (в отсутствие других причин смерти): отношение заболеваемостей рассчитано для возрастной группы от 35 до 64 лет. (С небольшими изменениями из: R. Doll and R. Peto, The Causes of Cancer. New York: Oxford University Press, 1981.)
Рис. 21-14. Вероятность возникновения рака молочной железы у женщины в зависимости от возраста ее первых родов. Чем больше возраст, в котором женщина впервые рожает, тем выше вероятность рака молочной железы. По-видимому, определенная комбинация половых гормонов может способствовать развитию опухоли. Согласно данным лабораторных исследований, первая полноценная беременность может приводить к устойчивому эпигенетическому изменению в клетках молочной железы, определяя их последующие ответы на гормоны. Вероятность возникновения рака молочной железы коррелирует и с другими факторами, например, с количеством потребляемых жиров. (F. Cairns, Cancer: Science and Society. San Francisco: Freeman, 1978. По В. MacMahon, P. Cole, F. Brown, F. Natl. Cancer Inst., 50, 21 42, 1973.)
Хотя эти эпидемиологические наблюдения и свидетельствуют о том, что заболевания раком можно избежать, задача идентификации конкретных факторов риска и механизмов их действия остается трудной. Некоторые из этих факторов - явные мутагенные опухолевые инициаторы, непосредственно вызывающие генетические изменения; другие преимущественно служат опухолевыми промоторами, увеличивая популяцию клеток, способных вызвать рак при дальнейших мутациях. Канцерогены, содержащиеся в табачном дыме, как и афлатоксин (см. рис. 21-6), относятся главным образом к первой категории; ко второй можно отнести, например, женские половые гормоны (рис. 21-14).
Возможно, некоторые факторы действуют посредством других механизмов, отличных от обоих описанных выше, - например, вызывая наследуемые эпигенетические изменения. Разумеется, для того, чтобы идентифицировать некий канцерогенный фактор и избежать его воздействия, совсем не обязательно понимать, как он действует; в этом отношении эпидемиология рака уже достигла больших успехов и являет-
459
ся многообещающей областью исследований. Только лишь выяснение роли курения в развитии рака легких открыло путь к уменьшению общей смертности от рака в Северной Америке и Европе на 30%. Профилактика рака не только представляется более привлекательной, чем лечение, но и, учитывая нынешний уровень наших знаний, оказывается гораздо эффективнее (и вдобавок обходится значительно дешевле).
21.1.9. Поиск способов лечения рака труден, но не безнадежен [10]
Лечить раковые заболевания столь же трудно, как и избавиться от сорняков в поле. Опухолевые клетки можно удалять хирургически, разрушать с помощью лекарственной и лучевой терапии, но очень трудно уничтожить каждую опухолевую клетку, т. е. ликвидировать их все без исключения. При хирургическом вмешательстве редко удается выявить все имеющиеся метастазы, а химические средства, убивающие раковые клетки, как правило, токсичны и для нормальных. Даже если в организме останется лишь несколько опухолевых клеток, они способны размножиться, и тогда болезнь возродится. Кроме того, раковые клетки могут приобретать устойчивость к тем веществам, которые используются для борьбы с ними, чего нельзя сказать о нормальных клетках. И все же ситуация не является безнадежной. Несмотря на трудности, были разработаны эффективные способы лечения некоторых видов рака (с использованием противоопухолевых препаратов, применяемых самостоятельно или в комбинации с другими средствами), прежде дававших высокий процент смертности (среди них лимфома Ходжкина, рак яичек, хорионкарцинома, а также некоторые виды лейкозов и других злокачественных новообразований, частых в детском возрасте). Современные противоопухолевые препараты, хирургическое вмешательство и местная лучевая терапия позволяют вернуть к нормальной жизни большую часть пациентов в том случае, если болезнь была обнаружена на достаточно ранней стадии. Даже тогда, когда у нас нет возможности вылечить больного, есть способы продлить его жизнь или хотя бы облегчить страдания.
Основная задача клинических исследований рака заключена в проблеме избирательного уничтожения опухолевых клеток. Современные методы лечения опираются, главным образом, на относительно слабые различия в скорости размножения, метаболизме и радиочувствительности нормальных и опухолевых клеток и имеют нежелательные побочные токсические эффекты. Несколько типов раковых клеток особенно уязвимы для избирательных воздействий, так как являются гормонозависимыми или несут на своей поверхности атипичные химические структуры, которые могут распознаваться антителами. Однако в целом решение широко обсуждаемой проблемы избирательной противоопухолевой терапии продвигается медленно, путем предположений, проб и ошибок наряду с рациональным расчетом.
Для поиска оптимальных путей «обуздания» размножения и распространения опухолевых клеток важно более подробно изучить и понять принципы этих процессов (или основные механизмы).
21.1.10. Опухолевый рост часто связан с нарушением клеточной дифференцировки [11]
До сих пор мы делали акцент на утверждении, что деление опухолевых клеток не подчиняется нормальному контролю - это их главная черта. Но многие ткани устроены таким образом, что даже неконтролируемое
460
Рис. 21-15. Стратегия стволовой клетки и ее роль в клеточной дифференцировке. Два типа нарушений, которые могут приводить к характерной для рака неудержимой пролиферации. Следует отметить, что повышенная скорость деления стволовой клетки сама по себе не приводит к такому эффекту.
увеличение частоты клеточного деления не приводит само по себе к устойчиво растущей опухоли. Это положение можно проиллюстрировать рассмотренным выше (разд. 21.1.5) примером рака шейки матки. Подобно кожному эпидермису и многим другим видам эпителия, эпителий шейки матки в норме непрерывно самообновляется - дифференцированные клетки, слущиваются с его наружной поверхности и все время замещаются за счет деления стволовых клеток базального слоя (см. разд. 17.4.4). В среднем, в результате каждого нормального деления стволовой клетки образуется одна дочерняя стволовая клетка и одна клетка, которой предстоит прекращение деления и терминальная дифференцировка. Если стволовая клетка будет просто быстрее делиться, это лишь увеличит скорость обновления эпителия: дифференцированные клетки будут быстрее образовываться и быстрее слущиваться, т.е. клеточный баланс ткани будет сохранен. Между тем в ситуации, когда трансформированная клетка производит постоянно растущее потомство, должно обнаруживаться нарушение этого баланса: либо стволовыми остаются более половины дочерних клеток, либо процесс дифференцировки изменен так, что дочерние дифференцирующиеся клетки сохраняют способность к неограниченному делению, избегая своей обычной участи в конце «жизненного пути» - слущивания (рис. 21-15).
Есть основания предполагать, что развитие подобных свойств лежит в основе перехода от умеренной дисплазии шейки матки до рака in situ и сформированной истинной злокачественной опухоли (см. рис. 21-10). Сходные предположения применимы к развитию рака и в других тканях, которые обновляются за счет стволовых клеток, таких как кожа, эпителий кишечника и кроветворная система. Например, некоторые формы лейкоза, возникают в результате нарушения нормальной программы дифференцировки, когда промежуточный предшественник какого-либо типа клеток крови продолжает неограниченно делиться вместо