129. Врожденные иммунодефицитные состояния, виды, характеристика. Патология тимуса.

Иммунодефицитные синдромы - крайнее проявление недостаточности иммунной системы. Они могут быть первичными, обусловленными недоразвитием (гипоплазией, аплазией) иммунной системы - наследственными и врожденными, или вторичными (приобретенными), возникающими в связи с болезнью или проводимым лечением.

Все врожденные ИДС классифицируются по характеру и уровню генетически обусловленного блока созревания/дифференцировки клеток в иммуногенезе. Наличие такого блока на уровне функционирования полипотентных стволовых кроветворных клеток и других, ранних костномозговых предшественников ведет к одновременному поражению различных клеток иммунной системы. При этом имеют место различные комбинации нарушений деятельности Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, фагоцитирующих лейкоцитов, тогда как блоки созревания/дифференцировки на последующих уровнях иммунопоэза приводят к изолированному поражению Т-звена, В-звена иммунной системы, фагоцитирующих лейкоцитов. Кроме того, при поражении Т-звена иммунной системы (блок созревания/дифференцировки на уровне предшественников Т-лимфоцитов) в силу глубокой недостаточности Т-хелперов могут развиваться состояния с нарушениями антителопродукции.

В соответствии с этим врожденные ИДС подразделяют на комбинированные с одновременным поражением клеточного и гуморального иммунного ответа с возможным присоединением дефектности фагоцитоза, Т-зависимые ИДС с недостаточностью клеточного иммунитета, В-зависимые ИДС с недостаточностью антителопродукции, дефекты фагоцитоза и комплемента, характеризующиеся недостаточностью неспецифических защитных реакций иммунной системы.

Имеющее место при всех формах врожденных ИДС снижение противоинфекционной резистентности реализуется в видеинфекционных клинических проявлений. Инфекционные заболевания, развивающиеся на основе врожденных ИДС, имеют рецидивирующее, хроническое течение, характеризуются мультифокальностью (множественной локализацией), зачастую вызываются необычными возбудителями.

При В-зависимых ИДС преобладают бактериальные инфекции.

Т-зависимые ИДС сопровождается инфекциями (инвазиями), преимущественно вызываемыми внутриклеточными паразитами (вирусы, хламидии, некоторые простейшие), и грибковыми инфекциями. Дефекты фагоцитоза и комплемента характеризуются преимущественностью развития инфекций, вызываемых условно-патогенными бактериями (возбудители туберкулеза, лепры). Комбинированные ИДС сопровождаются инфекциями любой природы и в любом сочетании, зачастую вызываемые непатогенными микроорганизмами (например, пневмоцисты).

Следующим наиболее частым признаком врожденных ИДС являются гематологические нарушения, наиболее выраженные при Т-зависимых и комбинированных ИДС. При этом имеет место лимфопения (ниже 1000/мкл), возможны нейтропения, тромбоцитопения, анемия и эозинофилилия.

При врожденных ИДС часто имеют место ассоциированные синдромы в виде отставания в физическом развитии, гастроэнтерологических нарушений, аутоиммунных заболеваний (синдромов), аллергических или схожих проявлений, кожных проявлений, эндокринопатий, неврологических проявлений (в т. ч. микроцефалия), онкологических заболеваний (в первую очередь лимфопролиферативные заболевания).

В-зависимые ИДС характеризуются сниженным содержанием иммуноглобулинов в организме, как в виде избирательного дефицитов отдельных классов и субклассов иммуноглобулинов, так и в виде тотальной гипоиммуноглобулинемии. При этом В-зависимые ИДС могут быть обусловлены:

1) дефектом синтеза антител (недостаточность антителопродукции),

2)ускоренным распадом иммуноглобулинов.

1. Состояния, связанные с недостаточностью антителообразования включают ИДС, обусловленные блоком созревания/дифференцировки на уровне предшественников В-лимфоцитов. Такие состояния характеризуются наличием В-лимфопении и гипоиммуноглобулинемиии.

К указанному типу врожденных ИДС относится сцепленная с полом (Х-сцепленная) агаммаглобулинемия или болезнь Брутона. Это - рецессивное по типу наследования заболевание, которое встречается преимущественно у мальчиков. Ген, ответственный за развитие данного заболевания обнаружен на длинном плече Х-хромосомы (Xq21.3-22). Его продуктом является протеин-тирозинкиназа. Это белок и его генетический локус получили название btk (Bruton’s tyrosine kinase). При болезни Брутона выявляются различного рода мутации гена btk в генетическом аппарате В-клеток (но не Т-клеток и гранулоцитов). В результате этого причиной дефектности синтеза антител служит нарушение процессов дифференцировки/созревания наиболее ранних предшественников В-клеток.

У больных выявляется снижение концентрации иммуноглобулинов всех классов, максимальный суммарный уровень которых не превышает значения 1 г/л. Наиболее выраженное снижение отмечается в отношении концентрации IgG. Количество лимфоцитов в периферической крови обычно соответствует нормальным показателям , но выявляется выраженное снижение числа В-лимфоцитов. Гистологически в периферических органах иммунной системы выявляется отсутствие зародышевых центров и плазматических клеток, в миндалинах отсутствуют и групповые лимфоидные фолликулы.

В качестве сопутствующих заболеваний наиболее часто обнаруживаются ревматоидный артрит, атопические болезни, гемолитическая анемия.

ИДС, связанное с дефицитом транскобаламинаⅡ, наследуется аутосомно - рецессивно и в основе его лежит блок дифференцировки/созревания на уровне предшественников В-лимфоцитов. Это заболевание характеризуется гипоиммуноглобулинемией всех классов, В-лимфопенией и сочетается мегалобластической анемией.

Селективный дефицит IgG  В основе заболевания лежит блок дифференцировки/созревания зрелых В-лимфоцитов, вырабатывающих IgG, из их предшественников. У таких больных помимо гипоиммуноглобулинемии G, выявляется снижение количества плазматических клеток в периферических органах иммунной системы, отсутствие зародышевых центров и групповых лимфоидных фолликулов. Это состояние часто сопровождается гемолитической или апластической анемией.

Селективный дефицит IgA наследуется как рецессивно, так и аутосомно-доминантно. Наиболее часто при этом обнаруживаются аномалии 18-й хромосомы в частности – делеция ее длинного плеча. В результате этого нарушаются процессы дифференцировки зрелых В-лимфоцитов, на которых одновременно обнаруживаются цепи IgG и IgM, что несовместимо с нормальным фенотипом зрелой В-клетки. Это заболевание часто сопровождается ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, аутоиммунным тиреоидитом. Обнаруживаются аутоантитела к IgA , что является дополнительным патогенетическим фактором развития заболевания.

Синдром Леша-Нихема (дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы) наследуется рецессивно, будучи сцепленным, с Х-хромосомой. Характеризуется В-лимфопенией и гипоиммуноглобулинемией G. Сопровождается гиперпуринемией.

К врожденным В-зависимым ИДС, характеризующимся дефектом синтеза антител относятся состояния, при которых блок созревания/дифференцировки располагается на уровне превращения зрелых В-лимфоцитов в плазматические клетки.

К таким ИДС относится синдром Блума, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При этом заболевании гипоиммуноглобулинемия всех классов при нормальном содержании В-лимфоцитов сочетается с карликовым ростом, повышенной чувствительностью к солнечным лучам, высокой частотой злокачественных новообразований.

Селективный дефицит IgM характеризуется избирательной иммуноглобулинемией данного класса при нормальном содержании В-лимфоцитов. Характеризуется общими клиническими проявлениями врожденных В-зависимых ИДС, в частности низкой резистентностью к бактериальным инфекциям.

Болезнь Гидеон-Шедеггера характеризуется полным отсутствием в организме IgA и IgM при нормальном содержании IgG и В-лимфоцитов. При этом заболевании выявляется т. н. иммунопарез – избирательное отсутствие иммунного ответа к отдельным антигенам.

Дефект легких цепей иммуноглобулинов характеризуется нормальным содержанием В-лимфоцитов и иммуноглобулинов, при нарушенной функции последних.

Спорадическая врожденная гипогаммаглобулинемия –предположительно развивается в результате внутриутробной инфекции, вызываемой вирусом краснухи, и характеризуется снижением концентрации иммуноглобулинов при нормальном содержании В-лимфоцитов.

2. В-зависимые врожденные ИДС, связанные с ускоренным распадом иммуноглобулинов, включает следующие виды:

Семейная идиопатическая гиперкатаболическая форма гипопротеинемии. Причиной ее является генетически детерминированное и доминантно наследуемое, повышенное разрушение IgG. При этом уровни IgA и IgM соответствуют норме или даже могут быть повышенными.

Мышечная дистрофия – доминантное по типу наследования заболевание мышечной системы. Характеризуется мышечной слабостью, повышенной миотонией, упадком сил. При этом отмечается снижение уровня IgG больше чем наполовину в результате уменьшения периода полураспада этих белков в силу имеющихся нарушений структуры молекулы IgG.

Т-зависимые ИДС характеризуются преимущественной недостаточностью клеточного иммунитета.

Болезнь Незелофа (врожденная дисгенезия вилочковой железы) наследуется рецессивно, характеризуется Т-лимфопенией, уменьшением размеров тимуса и количества тимоцитов, снижением функциональной активности зрелых Т-лимфоцитов.

Синдром Ди Джорджи (врожденная аплазия вилочковой железы) наследуется предположительно аутосомно-рецессивно и в отдельных случаях аутосомно-доминантно. Развиваются множественные аномалии и жаберных дуг с гипокальциемией и судорогами. Иммунодефицит при этом состоянии связан с отсутствием или гипоплазией тимуса, то есть с уменьшением плацдарма созревания тимоцитов (недостаточность клеточного микроокружения).

Иммунологически у больных выявляется лимфопения за счет выраженного снижения числа Т-лимфоцитов. Имеют место грубые нарушения функций Т-клеток и клеточного иммунитета. Число В-лимфоцитов при этом соответствует норме или может быть повышено. Концентрация иммуноглобулинов, как правило, не изменена или может иметь место повышение концентрации IgE. Гистологически в периферических органах иммунной системы определяется клеточное опустошение Т-зависимых зон. Характерными дополнительными клиническими признаками при этом ИДС служат такие врожденные уродства, как волчья пасть, аномалия правой дуги аорты, а также катаракта, тетания.

ИДС при синдроме Дауна – большинство исследователя отмечает при этом синдроме снижение числа Т-лимфоцитов в периферической крови в первую очередь за счет CD8+ клеток. На этом фоне повышается концентрация IgA и IgG, вместе с тем выявляется парадоксальное снижение уровня различных антител.

Дефекты фагоцитоза и комплемента характеризуются снижением уровня неспецифических защитных реакций иммунной системы.

1. Дефекты фагоцитоза включают в себя ряд заболеваний врожденного характера, в основе которых лежит нарушение одного или нескольких этапов этого процесса, включая и образование фагоцитирующих лейкоцитов:

• нарушение лейкопоэза

• нарушение подвижности и хемотаксиса фагоцитов

• нарушение адгезивных свойств фагоцитов

• нарушение поглотительной способности фагоцитов

• нарушение внутриклеточного процесса переработки антигена

Хронический гранулематоз наследуется и может быть сцепленным с Х-хромосомой. Объектом поражения служат гранулоциты, моноциты, макрофаги. В этих клетках отмечается снижение продукции супероксида водорода и атомарного кислорода. В результате отсутствует внутриклеточная микробоцидность и фагоцитоз носит незавершенный характер.

Дефицит миелопероксидазы наследуется аутосомно-рецессивно и характеризуется дефектностью нейтрофилов. В этих клетках нарушается образование атомарного кислорода, снижается их внутриклеточная микробоцидность, фагоцитоз носит незавершенный характер.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется аутосомно-рецессивно. Объектом поражения служат нейтрофилы, в которых развивается снижение внутриклеточной микробоцидности и фагоцитоз носит незавершенный характер.

Дефицит пируваткиназы наследуется аутосомно-рецессивно. При этом поражаются нейтрофилы с развитием недостаточности внутриклеточной микробоцидности и незавершенностью фагоцитоза.

Синдром Чедиака-Хигаси с неизвестным типом наследования характеризуется поражением нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. У этих клеток снижается подвижность, развивается дефектность дегрануляции, нарушения внутриклеточной микробоцидности и отмечается снижение поглотительной способности фагоцитов, незавершенность фагоцитоза.

Болезнь Швахмана наследуется аутосомно-рецессивно с поражением нейтрофилов, у которых развивается снижение подвижности, дефектность дегрануляции, нарушения внутриклеточной микробоцидности. При этом снижается поглотительная способность фагоцитов и развивается незавершенность фагоцитоза.

Детский агранулоцитоз характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования с нарушениями гранулоцитопоэза. Снижение числа полинуклеарных фагоцитов приводит к снижению общего уровня неспецифических защитных реакций иммунной системы.

2. Дефекты системы комплемента представляют собой врожденные дефициты одного или нескольких компонентов этой системы сывороточных белков. Эти формы ИДС наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуются инфекционными осложнениями, болезнями иммунных комплексов и поражениями соединительной ткани, что связано с нарушениями опсонизации фагоцитоза, элиминации иммунных комплексов.

В частности, врожденный дефицит С3 характеризуется повторными бактериальными инфекциями. Дефицит компонентов классического пути активации комплемента (С1, С4, или С2) приводит к развитию волчаночного синдрома, гломерулонефрита, суставных поражений, хронических васкулитов. Дефицит ингибитора С1 является основой для развития врожденного семейного ангионевротического отека. Врожденное отсутствие терминальных компонентов в системе активации комплемента (С5-С9), как и белков альтернативного пути активации, характеризуется рецидивирующей нейссериальной инфекцией в виде менингитов и артритов.

Комбинированные ИДС в силу поражения нескольких звеньев иммунной системы в настоящее время включают следующие виды этой патологии:

Ретикулярная дисгенезия характеризуется глубокой недостаточностью в Т и В-звеньях иммунной системы, а также в системе фагоцитирующих лейкоцитов. Швейцарский тип ТКИН проявляется Т и В-алимфоцитозом с агаммаглобулинемией без выраженных изменений в системе фагоцитов. При этих формах ТКИН даже макроскопически заметна гипоплазия тимуса и лимфоузлов. Гистологически выявляется атипичная локализация остатков тимической ткани, островки этой ткани могут быть расположены в области паращитовидных желез. Иногда тимус полностью отсутствует. В лимфоузлах обнаруживается лимфоидное опустошение паренхимы, преобладают ретикулиновые тяжи, фибробласты, фиброциты. Аналогичные изменения обнаруживаются и в миндалинах.

Синдром Оменна при достаточном сходстве с выше описанными ТКИН характеризуется эозинофилией и Т-клеточной инфильтрацией ряда органов (кожа, кишечник, печень, селезенка).

Х-ТКИН связан с мутацией гена γ-цепи рецептора для ИЛ-2 и определяется как дефицит IL2Rγ. Дефектность γс и соответственно , γс дефицит указанных рецепторов приводит к развитию комбинированного ИДС, характеризующегося блокированием функций Т- лимфоцитов и В- лимфоцитов , несущих в нормальных условиях те или иные из указанных рецепторов.

2. Атаксия – телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар) представляет собой заболевание, характеризующееся мозжечковой дегенерацией, которая прежде всего проявляется в виде атаксии (нарушения координации движений), телеангиоэктазами (расширении мелких кровеносных сосудов), комбинированной иммунологической недостаточностью с повышенной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям, инфекциям. Тип наследования- аутосомно-рецессивный.

При атаксии-телеангиоэктазии резко снижено содержание в организме IgA, IgE, IgG , подавлена функциональная активность Т-лимфоцитов при сохраненном или несколько сниженном уровне этих клеток в периферической крови. В отдельных случаях выявляется гипоплазия тимуса.

3. Синдром Вискотт-Олдрича характеризуется триадой клинических признаков (экзема, тромбоцитопения, инфекции). Наследуется рецессивно и сцеплен с полом (болеют только мальчики). Иммунологические заболевания характеризуются нарушением активации Т-лимфоцитов, дисиммуноглобулинемией с гипоиммуноглобулинемией М и гипериммуноглобулинемией Е, нестабильностью экспрессии CD43, CD75, CD37, CD6, CD23. Выявляется неспособность макрофагов перерабатывать определенные антигены , прежде всего полисахаридной природы. Имеет место нарушение функций тимуса при сохраненной его морфологии , в то же время в селезенке и лимфоузлах количество лимфоцитов умеренно снижено.