Осложнения сахарного диабета и их биохимические механизмы
Нарушения обмена углеводов, жиров и белков при сахарном диабете могут приводить к развитию коматозных состояний (острые осложнения). Диабетическая кома проявляется в резком нарушении всех функций организма с потерей сознания. Основные предшественники диабетической комы — ацидоз и дегидратация тканей.
Параллельно кетоацидозу при декомпенсации диабета развивается нарушение водно-электролитного обмена. В его основе лежит гипергликемия, сопровождающаяся повышением осмотического давления в сосудистом русле. Для сохранения осмолярности начинается компенсаторное перемещение жидкости из клеток и внеклеточного пространства в сосудистое русло. Это ведёт к потере тканями воды и электролитов, прежде всего ионов Na+, К+, СГ, НСO3. В результате развиваются тяжёлая клеточная дегидратация и дефицит внутриклеточных ионов (прежде всего К+), затем возникает общая дегидратация. Это приводит к снижению периферического кровообращения, уменьшению мозгового и почечного кровотока и гипоксии. Диабетическая кома развивается медленно, в течение нескольких дней, но иногда может возникнуть и в течение нескольких часов. Первыми признаками могут быть тошнота, рвота, заторможенность. АД у больных снижено.
Коматозные состояния при сахарном диабете могут проявляться в трёх основных формах: кетоацидотической, гиперосмолярной и лакто-ацидотической. Для кетоацидотической комы характерны выраженный дефицит инсулина, кетоацидоз, полиурия, полидипсия. Гипергликемия (20—30 ммоль/л), обусловленная инсулиновой недостаточностью, сопровождается большими потерями жидкости и электролитов, дегидратацией и гиперосмоляльностью плазмы. Общая концентрация кетоновых тел достигает 100 мг/дл и выше.
При гиперосмолярной коме наблюдают чрезвычайно высокие уровни глюкозы в плазме крови, полиурию, полидипсию, всегда проявляется тяжёлая дегидратация. Предполагают, что у большинства больных гипергликемия обусловлена сопутствующим нарушением функции почек. Кетоновые тела в сыворотке крови обычно не определяются.
При лактоацидотической коме преобладают гипотония, снижение периферического кровообращения, гипоксия тканей, приводящая к смещению метаболизма в сторону анаэробного гликолиза, что обусловливает повышение концентрации молочной кислоты в крови (лакгоацидоз).
Диабетические ангиопатии. Диабетические ангиопатии обусловлены прежде всего поражением базальных мембран сосудов. При высокой концентрации глюкозы в плазме крови протеогликаны, коллагены, гликопротеины гликозилируются, нарушается обмен и соотношение между компонентами базальных мембран, нарушается их структурная организация.
Макроангиопатии проявляются в поражениях крупных и средних сосудов сердца, мозга, нижних конечностей. Патологические изменения во внутренней оболочке артерий и повреждения артериальной стенки в средних и наружных слоях — следствие гликозилирования базальных мембран и белков межклеточного матрикса (коллагена и эластина), что приводит к снижению эластичности артерий. В сочетании с гиперлипидемией это может быть причиной развития атеросклероза. При сахарном диабете атеросклероз встречается чаще, развивается в более раннем возрасте и прогрессирует значительно быстрее, чем в отсутствие диабета.
Микроангиопатии — результат повреждения капилляров и мелких сосудов. Проявляются в форме нефро-, нейро- и ретинопатии.
Нефропатия развивается примерно у трети больных сахарным диабетом. Электронно-микроскопические изменения базальной мембраны в почечных клубочках можно обнаружить уже на первом году после установления диагноза. Однако у большинства больных клинические признаки диабетической нефропатии проявляются через 10—15 лет существования диабета. Признаком ранних стадий нефропатии служит микроальбуминурия (в пределах 30—300 мг/сут), которая в дальнейшем развивается до классического нефротического синдрома, характеризующегося высокой протеинурией, гипоальбу-минемией и отёками.
Ретинопатия, самое серьёзное осложнение сахарного диабета и наиболее частая причина слепоты, развивается у 60—80% больных сахарным диабетом. На ранних стадиях развивается базальная ретинопатия, которая проявляется в кровоизлияниях в сетчатку, расширении сосудов сетчатки, отёках. Если изменения не затрагивают жёлтого пятна, потеря зрения обычно не происходит. В дальнейшем может развиться пролиферативная ретинопатия, проявляющаяся в новообразовании сосудов сетчатки и стекловидного тела. Ломкость и высокая проницаемость новообразованных сосудов определяют частые кровоизлияния в сетчатку или стекловидное тело. На месте тромбов развивается фиброз, приводящий к отслойке сетчатки и потере зрения.
Диабетическая стопа. В результате микроангио- и нейропатии, с одной стороны, и снижения регенерации и иммунитета, с другой, нарушаются процессы заживления микроповреждений нижних конечностей и происходит их инфицирование. У больных сахарным диабетом легко образуются персистирующие язвы, трудно поддающиеся лечению, – так называемая диабетическая стопа.
Вероятность появления осложнений и скорость их развития тем выше, чем больше средняя (например, среднегодовая) гиперглюкоземия у больного. Также, поражаемые ткани обладают общим свойством: проникновение глюкозы в их клетки не зависит от инсулина. Следовательно, в них всегда такая же концентрация глюкозы, как в крови.
На данный момент известны некоторые механизмы токсического действия глюкозы, например.
Белки при инкубации в растворе глюкозы могут неферментативно глюкозилироваться: остатки глюкозы присоединяются к свободным аминогруппам белков. Эта реакция происходит и в организме. При нормальной концентрации глюкозы ее скорость невелика, а поскольку белки постоянно обновляются, глюкозилированные белки не накапливаются. При диабете вследствие гиперглюкоземии скорость глюкозилирования увеличивается. Например, у здоровых людей глюкозилировано 5-10% всего гемоглобина, а у больных диабетом в 2-3 раза больше. Доля глюкозилированных белков в тканях с медленно обменивающимися белками будет больше, чем в тканях с быстро обменивающимися белками. Глюкозилирование изменяет свойства белков и нарушает их функции.
Другой механизм связан с ферментативным гликозилированием. При высокой концентрации глюкозы в клетках увеличивается скорость ее превращения в другие моносахариды, а вследствие этого увеличивается и скорость синтеза гликолипидов, гликопротеинов и протеогликанов. И если даже превышение скорости синтеза над скоростью распада совсем невелико, за большое время (годы) может образоваться избыток этих веществ в клетке, нарушающий ее функции.
Также доказано существование механизма неблагоприятного влияния высокой концентрации глюкозы на метаболизм, связанного с наличием в некоторых клетках специального пути превращения глюкозы, в котором образуется шестиатомный спирт сорбитол:
Сорбитол затем дегидрируется по второму углеродному атому и превращается во фруктозу. Этот путь функционирует в клетках артериальных стенок, клетках Шванна, в эритроцитах, в хрусталике и сетчатке глаза, в семенниках. При диабете в них обнаруживаются более высокие, чем в норме, концентрации сорбитола и фруктозы. Сорбитол очень плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление приводит к осмотическому набуханию клеток и нарушению их функций.
Для поражения почек при диабете характерно утолщение базальных мембран окклюзия капилляров в клубочках. Это может быть связано с накоплением гликопротеинов и протеогликанов, а также с гликозилированием коллагена. В результате нарушается фильтрация в клубочках.