Добавил:
kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
20
Добавлен:
12.11.2022
Размер:
2.56 Mб
Скачать

Биохимия Углеводы

ФУНКЦИИ УГЛЕВОДОВ

  • Энергетическая – преимущество углеводов состоит в способности глюкозы

окисляться как в аэробных, так и в анаэробных условиях;

  • Защитно-механическая – основное вещество трущихся поверхностей суста-вов, в сосудах, слизистых;

  • Опорная – целлюлоза в растениях, хондроитинсульфат в кости;

  • Структурная – в соединительной ткани, оболочке бактериальных клеток;

  • Гидроосмотическая и ионрегулирующая – мукополисахариды обладают вы-

сокой гидрофильностью, отрицательным зарядом и, таким образом, удер-

живают Н2О, Са2+, Mg2+, Na+, в межклеточном веществе и определяют тургор кожи, упругость тканей;

  • Кофакторная – гепарин является кофактором липопротеинлипазы плазмы крови и ферментов свертывания крови (инактивирует тромбокиназу).

КЛАССИФИКАЦИЯ

МОНОСАХАРИДЫ

Моносахариды – это углеводы, которые не могут быть гидролизованы до более

простых форм. В свою очередь они подразделяются

  1. в зависимости от числа содержащихся в их молекуле атомов углерода: триозы, тетрозы, пентозы, гексозы, гептозы, октозы:

  1. в зависимости от присутствия альдегидной или кетонной группы: кетозы и альдо-

зы.

Альдозы

Кетозы

С3

С4

С5

С6

Производные моносахаридов

В природе существует огромное количество производных

как перечисленных выше моносахаров, так и других. Уроновые кислоты дериваты гексоз, имеющие в 6 по-

ложении карбоксильные группы, например, глюкуроновая, га-лактуроновая, идуроновая, аскорбиновая кислоты.

Аминосахара производные моносахаров, содержащие

аминогруппы, например, глюкозамин или галактозамин. Эти производные обязательно входят в состав дисахаридных

компонентов протеогликановых полисахаридов. Ряд антибио-

тиков (эритромицин. карбомицин) содержат в своем составе аминосахара.

Г ликозиды соединения, образующиеся путем конден-

сации моносахарида (свободного или в составе полисахари-да) с гидроксильной группой другого соединения, которым

может быть любой моносахарид или вещество не углеводной

природы (агликон), например, метанол, глицерол, стерол, фе-нол. Важное клиническое значение имеют входящие в состав

наперстянки сердечные гликозиды. В качестве агликона они

содержат стероиды. Известный антибиотик стрептомицин также является гликозидом.

ДИСАХАРИДЫ

Дисахариды – это углеводы, которые при гидролизе дают две одинаковые или

различные молекулы моносахарида.

Сахароза пищевой сахар, в наибольшей мере содержится в сахарной свекле и

тростнике, моркови, ананасах, сорго.

Мальтоза продукт гидролиза крахмала и гликогена, содержится в солоде, про-

ростках злаков.

Лактоза молочный сахар, содержится в молоке. В некоторых ситуациях (на-

пример. беременность) может появляться в моче.

Целлобиоза промежуточный продукт гидролиза целлюлозы. Здоровая микро-

флора кишечника способна гидролизовать до 3\4 поступающей сюда целлюлозы до

свободной глюкозы, которая либо потребляется самими микроорганизмами, либо всасывается в кровь.

ПОЛИСАХАРИДЫ

Выделяют гомополисахариды. состоящие из одинаковых остатков моносахаров (крахмал. гликоген. целлюлоза) и гетерополисахариды (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты) включающие разные моносахара.

Крахмал гомополимер α-D-глюкозы. Находится в злаках, бобовых, картофеле и некоторых других овощах. Синтезировать крахмал способны почти все растения.

Двумя основными компонентами крахмала являются амилоза (15-20%.) и ами-лопектин (80-85%). Амилоза представляет собой неразветвленную цепь с ММ от 5 до 500 тысяч Д в которой остатки глюкозы соединены исключительно α-1-4-гликозид-ными связями. Амилопектин имеет массу не менее 1 млн Д и является весьма раз-ветвленной молекулой, содержащей α-1-4- и α-1-6-гликозидные связи, причем ветв-

ление происходит за счет присоединения небольших глюкозных цепочек к основной

цепи посредством α-1-6-гликозидных связей. Каждая ветвь имеет длину 24-30 остат-

ков глюкозы. веточки возникают примерно через 14-16 остатков глюкозы в цепочке.

Кроме строения, эти два полимера отличаются друг от друга по свойствам: во-первых. амилоза с йодом дает синее окрашивание, а амилопектин – красно-фиолетовое; во-вторых, амилоза более легко растворима в воде, например,

при варке картофеля в бульон переходит амилоза, именно она придает воде опалесцирующий оттенок, в самом же картофеле остается амилопектин.

Гликоген резервный полисахарид животных тканей, в наибольшей мере со-

держится в печени и мышцах, Структурно он схож с амилопектином, но во-первых, длина веточек меньше – 11-18 остатков глюкозы, во-вторых, более разветвлен – че-

рез каждые 8-10 остатков. За счет этих особенностей гликоген более компактно уло-

жен, что немаловажно для животной клетки.

Целлюлоза является наиболее распространенным органическим соединением

биосферы. Около половины всего углерода Земли находится в ее составе. В отли-

чие от предыдущих полисахаридов она является внеклеточной молекулой, имеет волокнистую структуру и абсолютно нерастворима в воде. Единственной связью в

ней является β-1-4-гликозидная связь.

Интересно, что прочность целлюлозных волокон превышает таковую сталь-

ной проволоки того же диаметра, это позволяет волокнам формировать

весьма прочную структуру разнообразных растений, из продуктов питания достаточно вспомнить такие овощи как морковь, капуста, редька, а из рас-тений – любые деревья.

Инулин полисахарид фруктозы. содержится в корнях георгинов, артишоков,

одуванчиков, Является легко растворимым соединением. В медицинской практике используется для определения очистительной способности почек клиренса.

Декстраны резервный полисахарид дрожжей и бактерий. Основным типом связи является α-1-6-гликозидная, а в мес-

тах ветвления – α-1-4-гликозидные связи, также встречаются α-1-2- и

α -1-3-гликозидные связи. В медицине декст-

раны используются как компонент крове-заменителей, например, в виде вязкого рас-

твора на 0,9% NaCl – реополиглюкина.

Гликозаминогликаны полимерные молекулы, в которых в качестве мономеров

используются дисахаридные фрагменты, содержащие уроновые кислоты и аминопро-изводные сахаров. В качестве примера мож-но привести хондроитин-4-сульфат и хонд-роитин-6-сульфат, гиалуроновую кислоту,

кератансульфат, дерматансульфат, гепа-

рин. Эти молекулы входят в состав проте-

огликанов – сложных белков , функцией ко-торых являются заполнение межклеточно-

го пространства и удержание здесь воды,

также они выступают как смазочный и структурный компонент суставов и других

тканевых структур.

ГЛИКОПРОТЕИНЫ

Выделяют два подкласса белков, содержащих углеводы: протеогликаны и глико-протеины. Между эти подклассами имеются существенные отличия:

Гликопротеины

Протеогликаны

Доля углеводов 15-20%

Доля углеводов 80-85%

Не содержат уроновых кислот

Имеются уроновые кислоты

Углеводные цепи

содержат не

Углеводные цепи крайне велики

более 15 звеньев

Углевод имеет

нерегулярное

Углевод имеет регулярное

строение

строение

Более подробно см тема "Сложные белки".

Сиаловые кислоты являются ацетилпроизводными ней-

раминовой кислоты. Они , наряду с аминосахарами, входят в состав гликопротеинов.

ГЛИКОЛИПИДЫ

Гликолипиды широко представлены в

нервной ткани и мозге. Размещаются они на

наружной поверхности плазматических мем-бран, при этом олигосахаридные цепи на-

правлены наружу. Большую часть гликолипи-

дов составляют гликосфинголипиды, вклю-чающие церамид (соединение аминоспирта

сфингозина с жирной кислотой) и один или

несколько остатков сахаров.

В нервной ткани главным гликолипидом является галактозилцерамид. В его состав входит длинноцепочечная жирная кислота.

Для других тканей более характерен глюкозилцерамид.

Еще одна группа гликолипидов, широко представленных в мозге, – ганглиозиды.

Они образуются из глюкозилцерамида и дополнительно содержат одну или несколь-

ко молекул сиаловой кислоты и моносахаров.

ВНЕШНИЙ ОБМЕН УГЛЕВОДОВ

Ротовая полость

Здесь находится кальций-содержащий фермент α-амилаза. Оптимум ее рН

7,1-7,2, активируется ионами Cl. Она беспорядочно расщепляет внутренние

α-1-4-гликозидные связи и не влияет на другие типы связей.

В ротовой полости углеводы расщепляются до декстринов и мальтозы. Дисаха-

риды не гидролизуются.

Желудок

Из-за низкой рН амилаза инактивируется, хотя некоторое время расщепление уг-

леводов продолжается внутри пищевого комка.

Кишечник

В полости тонкого кишечника работают совместно панкреатическая α-амилаза,

разрывающая α-1-4-связи, и олиго-1-6-глюкозидаза, действующая на точки ветвле-ния крахмала и гликогена.

Кроме полостного, имеется еще и пристеночное пищеварение, которое осуще-

ствляют:

  • сахаразо-изомальтазный комплекс в тощей кишке гидролизует α-1,2-,

α-1,4-, α-1,6-гликозидные связи, расщепляет сахарозу, мальтозу мальтот-

риозу, изомальтозу;

  • гликоамилазный комплекс находится в нижних отделах тонкого кишечни-

ка и расщепляет α-1,4-гликозидные связи в олигосахаридах

  • β-гликозидазный комплекс (лактаза) – гидролизует β-1,4-гликозидные свя-зи между галактозой и глюкозой (лактозу). У детей активность лактозы высо-

ка уже до рождения и сохраняется на высоком уровне до 5-7 лет, после чего

снижается.

Нарушения переваривания дисахаридов

Существуют две наиболее встречающиеся формы нарушения переваривания

дисахаридов – дефект лактазы и сахаразы При наследственной патологии лактазы симптомы проявляются после первых

кормлений; патология сахаразы обнаруживается позднее, при введении в рацион сладкого.

Недостаточность лактазы может проявляться не только у младенцев.

Дело в том, что лактаза – это адаптивный фермент, его активность изме-

няется в зависимости от рациона. А человек является единственным млеко-питающим на Земле, которое потребляет молоко во взрослом состоянии. Примерно у 10-12% людей белой расы фермент перестает синтезироваться

уже в детском возрасте и возникает непереносимость молока. У народов Азии и Африки такая проблема есть у 80-95% населения.

Патогенез. Отсутствие гидролиза соответствующих дисахаридов приводит к ос-мотическому эффекту и задержке воды в просвете кишечника. Кроме этого, сахара активно потребляются микрофлорой и метаболизируют с образованием органичских кислот и газов. Из-за этого симптомами лактозной или сахаразной недостаточности являются диарея, рвота, метеоризм, вспучивание живота, его боли и спазмы.

Приобретенные формы недостаточности переваривания углеводов возникают в результате заболеваний стенок ЖКТ: энтериты, колиты, когда нарушается образо-

вание ферментов и их размещение на щеточной каемке энтероцитов. К тому же

ухудшается всасывание моносахаров.

Диагностика. Дифференциальная диагностика нарушений переваривания и вса-

сывания заключается в контроле уровня глюкозы крови после раздельного приема

обследуемым дисахаридов и эквивалентного количества моносахаридов. Незначи-тельный подъем концентрации глюкозы в первом случае указывает на нехватку

ферментов, во втором – на нарушение всасывания.

Лечение. Исключение из рациона молока или продуктов с добавлением сахара в зависимости от типа непереносимого углевода.

Роль целлюлозы в пищеварении

Целлюлоза ферментами человека не переваривается. Но в толстом кишечнике

под действием микрофлоры до 75% ее количества гидролизуется с образованием

целлобиозы и глюкозы. Глюкоза частично используется самой микрофлорой и окис-ляется до органических кислот (масляной, молочной), частично может всасываться в

кровь. Однако основная роль целлюлозы для человека состоит в другом:

  • стимулирует перистальтику кишечника,

  • формирует каловые массы,

  • стимулирует желчеотделение,

  • абсорбирует холестерин и другие вещества, что препятствует их всасыва-нию.

ПЕРЕНОС ГЛЮКОЗЫ ЧЕРЕЗ МЕМБРАНЫ

ВСАСЫВАНИЕ В КИШЕЧНИКЕ

Всасывание моносахаридов происходит по механизму вторичного активного транспорта. Это значит, что затрата энергии при переносе сахаров происходит, но тратится она не непосредственно на транспорт сахара, а на создание градиента

концентрации другого вещества. Используя этот градиент, сахар проникает внутрь

клетки. В случае глюкозы таким ве-ществом является натрий.

Особый фермент – К+,Na+-АТФаза – постоянно, в обмен

на калий, выкачивает ионы натрия из клетки, именно этот транспорт тре-

бует затрат энергии. В просвете ки-

шечника содержание натрия относи-тельно высоко и он связывается со

специфическим белком, имеющим

два центра связывания: один для натрия, другой для сахара. Приме-чательно то, что сахар связывается с белком только после того, как с ним свяжется натрий. Белок-траснпортер свободно мигрирует в толще мембраны. При контакте бел-

ка с цитоплазмой натрий быстро отделяется от него и сразу отделяется сахар. Ре-

зультатом является накопление сахара в клетке, а ионы натрия вновь выкачиваются

К+,Na+-АТФазой.

Скорость переноса моносахаров

Относительная скорость

Галактоза

110%

Глюкоза

100%

Фруктоза

43%

Манноза

19%

ТРАНСПОРТ ЧЕРЕЗ КЛЕТОЧНЫЕ МЕМБРАНЫ

Из крови в клетки глюкоза попадает при помощи облегченной диффузии – по

градиенту концентрации с участием белков -переносчиков (глюкозных транспортеров "ГлюТ"). Различают 5 видов транспортеров глюкозы ГлюТ 1, ГлюТ 2, ГлюТ 3, ГлюТ 4,

ГлюТ 5. Глюкозные транспортеры расположены на мембранах всех влеток.

Например, на поверхности β-клеток островков Лангерганса находится ГлюТ 2, благодаря ему генерируется сигнал для увеличения или снижения вы-

работки инсулина.

В мышцах и жировой ткани находится ГлюТ 4, только эти транспортеры явля-ются чувствительными к влиянию инсулина – при действии инсулина на клетку они

поднимаются к поверхности мембраны и переносят глюкозу внутрь. Данные ткани

получили название инсулинзависимых.

РЕАКЦИИ ВЗАИМОПРЕВРАЩЕНИЯ САХАРОВ

Поскольку в кишечнике всасываются все моносахарид, поступающие с пищей, то

перед организмом встает задача превратить их в глюкозу, так как в реакциях мета-болизма используется в основном глюкоза. Этот процесс получил название взаимо-

превращение сахаров. Цель его – создание только одного субстрата для реакций

мебаболизма, а именно α-D-глюкозы, что позволяет сэкономить ресурсы, не образо-вывать множество ферментов для каждого вида сахара.

Превращение фруктозы

Реакции перехода фруктозы в глюкозу достаточно просты. Сначала происходит активация фруктозы посредством фос-

форилирования 6-го атома углерода, затем изомеризация и,

наконец. отщепление уже ненужного фосфата.

Превращение галактозы

Галактоза, как и фруктоза, сначала подвергается фосфо-рилированию, хотя и по 1-му атому углерода. Еще одним

отличием от обмена фруктозы является изомеризация в глю-

козу не напрямую, а через синтез УДФ-галактозы, собственно, которая и превращается в глюкозу.

Физиологический смысл этого усложения видимо состоит

в использовании УДФ-галактозы в молочной железе для син-теза лактозы. необходимой для образования молока.

Нарушения превращения галактозы

Нарушения обмена галактозы вызваны генетическим де-

фектом нескольких ферментов:

  • галактокиназы, частота дефекта 1:500000;

  • галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы, частота дефекта 1:40000;

  • эпимеразы, частота дефекта менее 1:1000000.

Заболевание, возникающее при этих нарушениях получи-

ло название галактоземия.

Диагностика. Концентрация га-

лактозы в крови возрастает до

11,1-16,6 моль/л (норма

0,3-0,5 ммоль/л), в крови также по-

является галактозо-1-фосфат. К ла-бораторным критериям относятся

также билирубинемия, галактозурия,

протеинурия, гипераминоацидурия, накопление гликозилированного ге-

моглобина. Дети отказываются от

еды,

Патогенез. Избыток галактозы

превращается в спирт галактитол (дульцитол), накапливающийся в

хрусталике и осмотически привле-

кающий сюда воду. Изменятся соле-вой состав и белки хрусталика, что

приводит к катаракте в молодом

возрасте. Катаракта возможна даже у плодов матерей с галактоземией,

употреблявших молоко во время бе-ременности.

При дефекте галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы АТФ постоянно расходуется на фосфо-

рилирование галактозы и дефицит энергии "токсически" действует на нейроны, гепа-

тоциты, нефроциты, угнетает активность многих ферментов. Как результат возмож-

ны задержка психо-моторного развития , умственная отсталость, некроз гепатоцитов и цирроз печени. В почках и кишечнике избыток галактозы и ее метаболитов ингиби-

рует транспорт аминокислот.

Лечение: исключение из рациона молока и других источников галактозы позво-ляет предотвратить развитие патологических симптомов. Однако сохранность ин-

теллекта может быть достигнута только при ранней, не позднее первых 2 месяцев

жизни, диагностике и вовремя начатом лечении.

СУДЬБА ГЛЮКОЗЫ В КЛЕТКЕ

Попав в клетку, глюкоза сразу же фосфорилируется. Фосфорилирование глюко-

зы решает сразу несколько задач:

  • фосфатный эфир глюкозы не в состоянии выйти из клетки, так как молекула

отрицательно заряжена и отталкивается от фосфолипидной поверхности

мембраны;

  • наличие заряженной группы обеспечивает правильную ориентацию молеку-

лы в активном центре фермента;

  • уменьшается концентрация свободной (нефосфорилированной) глюкозы, что способствует диффузии новых молекул из крови.

ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ ГЛЮКОЗЫ

Наибольшие запасы гликогена имеются в печени и скелетных мышцах , но во-обще гликоген способен синтезироваться во всех тканях. Резервы гликогена в клет-

ках используются в зависимости от функциональных особенностей клеток. Гликоген печени расщепляется при снижении концентрации глюкозы в крови,

прежде всего между приемами пищи. Через 12-18 часов голодания запасы гликогена в печени полностью истощаются. В мышцах количество гликогена снижается обычно только после физической нагрузки – длительной и напряженной. Повышение содер-

жания гликогена в мышцах отмечается в период восстановления при приеме богатой

углеводами пищи. В печени гликоген накапливается после еды.

Такие отличия печени и мышц обусловлены наличием различных изоферментов гексокиназы, фермента, который

фосфорилирует глюкозу в глюкозо-

6-фосфат.

Для печени характерен изо-

фермент, получивший собственное

название – глюкокиназа. Отличия-ми этого фермента от гексокиназ

других тканей являются:

  • в низком сродстве к глюко-зе, что ведет к захвату глюкозы печенью только при ее высокой концентра-

ции в крови (после еды);

  • продукт реакции – глюкозо-6-фосфат – не ингибирует фермент, в то время как в других тканях гексокиназа чувствительна к такому влиянию.

Благодаря этим отличиям гепатоцит может эффективно захватывать глюкозу по-

сле еды и метаболизировать ее в любом направлении.

Например, при переполнении запасов гликогена накапливающийся глюкозо-6-фосфат не подавляет глюкокиназу и усвоение глюкозы, а просто идет на

окисление до ацетил-S-КоА и в пентозофосфатный цикл, что в целом увели-

чивает синтез липидов.

Регуляция глюкокиназы: активация андрогены и инсулин, подавление глю-кокортикоиды и эстрогены.

МЕТАБОЛИЗМ ГЛИКОГЕНА

МОБИЛИЗАЦИЯ ГЛИКОГЕНА

Мобилизация (распад) гликогена или гликогенолиз в норме активируется при недостатке свободной глюкозы в клетке, а значит и в крови (голодание, мышечная работа) . При этом уровень глюкозы крови поддерживают только печень и почки, ткани в которых имеется фермент глюкозо-6-фосфатаза, гидролизующий фосфат-ный эфир глюкозы. Образуемая свободная глюкоза выходит через плазматическую мембрану в кровь. Остальные органы используют гликоген только для собственных нужд.

В гликогенолизе непосредственно участвуют три фермента:

  1. Фосфорилаза гликогена расщепляет α-1-4-гликозидные связи с образова-

нием глюкозо-1-фосфата. Фермент работает до тех пор, пока до точки ветвления

α(1-6) не останется 4 остатка глюкозы.

  1. α(1-4)–α(1-6)-глюкантрансфераза, фермент переносящий трисахаридный

фрагмент на другую цепь с образованием новой α-1-4-гликозидной связи. При этом

на прежнем месте остается один остаток глюкозы и «открытая» доступная α-1-6-гликозидная связь.

  1. Амило-α-1-6-глюкозидаза, «деветвящий» фермент гидролизует

α-1-6-гликозидную связь с высвобождением свободной глюкозы. В результате обра-зуется цепь без ветвлений, служащая субстратом для фосфорилазы.

АКТИВАЦИЯ ФОСФОРИЛАЗЫ

Скорость гликогенолиза лимитируется только скоростью работы фосфорилазы гликогена. Ее активность может изменяться трямя способами.

Ковалентная модификация

Происходит фосфорилирование фермента при действии гормонов на клетку

через аденилатциклазный механизм. Он является так называемым каскадным регу-лированием:

  1. Молекула гормона взаимодействуя со своим рецептором, активирует фермент

аденилатциклазу.;

  1. Аденилатциклаза превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ) – вторичный

посредник или мессенджер;

  1. цАМФ аллостерически активирует фермент протеинкиназу А;

  1. Протеинкиназа А фосфорилирует различные внутриклеточные белки. Одним из этих белков является киназа фосфорилазы, которая при фосфорилировании ак-

тивируется;

  1. Киназа фосфорилазы фосфорилирует фосфорилазу "b" гликогена, послед-

няя в результате превращается в активную фосфорилазу "а";

  1. Активная фосфорилаза " а" гликогена расщепляет α-1-4-гликозидные связи в гликогене с образованием глюкозо-1-фосфата.

Активация ионами кальция

Второй способ регуляции заключается в активации киназы фосфорилазы не

протеинкиназой, а ионами Ca2+ и кальмодулином. Этот путь работает при инициа-ции кальций-фосфолипидного механизма. Такой способ оправдывает себя, напри-

мер, при мышечной нагрузке, когда гормональные влияния недостаточны, зато в ци-

топлазму под влиянием нервных импульсов поступают ионы Ca2+. Также некоторые

гормоны влияют на углеводный обмен посредством этого механизма.

Активация с помощью АМФ

Третий способ аллостерическая активация благодаря присоединению АМФ к молекуле фосфорилазы "b". Способ работает в любой клетке – при увеличении рас-

хода АТФ и накоплении продуктов его распада.

СИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА

Синтез гликогена начинается с обра-

зования глюкозо -6 -фосфата под действи-ем глюкокиназы в печени или других гек-

сокиназ в остальных тканях. Как уже гово-

рилось, глюкокиназа обладает низким сродством к глюкозе и в гепатоцитах глю-

коза будет задерживаться только при вы-

соких концентрациях ее в клетке . Непосредственно же синтез гликогена

осуществляют следующие ферменты:

  1. Фосфоглюкомутаза – превращает глюкозо-6-фофат в глюкозо-1-фофат;

  2. Глюкозо-1-фосфат-уридил-трансфе-

раза – фермент, осуществляющий ключе-вую реакцию синтеза. Необратимость

этой реакции обеспечивается гидролизом

образующегося дифосфата;

  1. Гликогенсинтаза – образует α-1-4-гликозидные связи;

  1. Амило-α-1.4-α-1,6-гликозил-транс-фераза, гликоген-ветвящий фермент –

переносит фрагмент с минимальной дли-

ной в 6 остатков глюкозы на эту же или соседнюю цепь с образованием

α-1-6-гликозидной связи.

РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ГЛИКОГЕНА

Ферменты метаболизма гликогена активны либо в фосфорилированной, либо в

дефосфорилированной форме:

  • фосфорилаза глико-гена активируется

после присоединения фосфатной группы

(см выше),

  • синтаза гликогена после присоединения

фосфата инактиви-

руется.

Таким образом, осуществ-

ляется реципрокная (взаи-

моисключающая) регуляция:

  • при работе клетки

и/или гормональных

влияниях активирует-

ся протеинкиназа и,

как следствие, акти-

вируется фосфори-

лаза гликогена и ин-

гибируется гликоген-

синтаза. Идут реак-ции катаболизма глю-

козы, и образуется

энергия.

  • при отдыхе или в по-

кое работают протеин-фосфатазы, которые освобождают ферменты от фос-

форной кислоты: в результате гликоген-фосфорилаза дефосфорилируется и становится не активной, активируется гликоген-синтаза. Начинается за-пасание глюкозы в виде гликогена.

ГЛИКОГЕНОВЫЕ БОЛЕЗНИ

Это наследственные заболевания, обусловленные недостаточностью каких-либо

ферментов, отвечающих за метаболизм гликогена. Средняя частота встречаемости составляет 1:40000.

Гликогенозы

Ранее гликогенозы классифицировались по номерам, однако в связи с открытием

новых видов этих болезней появилось много разночтений. В настоящее время глико-

генозы делят по патогенетическому признаку на печеночные, мышечные и сме-шанные формы. Следует отметить, что при гликогенозах количество гликогена не

всегда изменено, изменения могут быть только в структуре его молекулы.

Печеночные гликогенозы

Самый частый гликогеноз I типа или болезнь фон Гирке обусловлен аутосом-

но-рецессивным дефектом глюкозо-6-фосфатазы. Из-за того, что этот фермент есть

только в печени и почках, преимущественно страдают эти органы, и болезнь носит еще одно название – гепаторенальный гликогеноз. Даже у новорожденных детей

наблюдаются гепатомегалия и нефромегалия, обусловленные накоплением гликоге-на не только в цитоплазме, но и в ядрах клеток. Кроме этого, активируется синтез липидов с возникновением стеатоза печени. Так как фермент необходим для де-фосфорилирования глюкозо-6-фосфата с последующим выходом глюкозы в кровь, у больных отмечается гипогликемия, и, как следствие, ацетонемия, метаболический ацидоз, ацетонурия.

Гликогеноз III типа или болезнь Форбса-Кори или лимит-декстриноз это аутосомнорецессивный дефект амило-α-1-6-глюкозидазы, «деветвящего» фермен-та, гидролизующего α-1-6 -гликозидную связь. Болезнь имеет более доброкачествен-ное течение и частота ее составляет примерно 25% от всех гликогенозов. Для боль-ных характерна гепатомегалия, умеренная задержка физического развития, в подро-стковом возрасте возможна небольшая миопатия.

Еще два печеночных гликогеноза – гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена),

связанный с дефектом ветвящего фермента и гликогеноз VI типа (болезнь Херса), связанный с дефицитом печеночной фосфорилазы гликогена встречаются довольно редко.

Мышечные гликогенозы

Для этой группы гликогенозов характерны изменения ферментов мышечной тка-

ни. Это приводит к нарушению энергообеспечения мышц при физической нагрузке, болям в мышцах, судорогам.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) отсутствие мышечной фосфорила-

зы. При тяжелой мышечной нагрузке возникают судороги, миоглобинурия, хотя лег-кая работа не вызывает каких-либо проблем.

Смешанные гликогенозы

Эти заболевания касаются и печени, и мышц, и других органов.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) поражаются все гликогенсодержащие

клетки из-за отсутствия лизосомальной α-1-4-глюкозидазы. Происходит накопле-

ние гликогена в лизосомах и в цитоплазме. Заболевание составляет почти 10% всех гликогенозов и является наиболее злокачественным. Больные умирают в грудном

возрасте из-за кардиомегалии и .тяжелой сердечной недостаточности.

Агликогенозы

Агликогенозы – состояния, связанные с отсутствием гликогена.

В качестве примера агликогеноза можно привести наследственный аутосомно-

рецессивный дефицит гликоген-синтазы. Симптомами является резкая гипогликемия натощак, особенно утром, появляется рвота, судороги, потеря сознания. В результа-те гипогликемии наблюдается задержка психомоторного развития, умственная от-сталость. Болезнь несмертельна при адекватном лечении (частое кормление), хотя и опасна.

ГЛИКОЛИЗ

Путь, по которому глюкоза окисляется до пировиноградной кислоты для получе-

ния энергии, называется гликолизом. В зависимости от дальнейшей судьбы пирува-

та различают аэробный и анаэробный гликолиз.

  • аэробном процессе пировиноградная кислота превращается в ацетил-S-КоА и

далее сгорает в реакциях тканевого дыхания до СОB2B и НB2BО.

  • анаэробном процессе пировиноградная кислота восстанавливается до молоч-ной кислоты (лактата), поэтому в микробиологии анаэробный гликолиз называют

молочнокислым брожением. Лактат является метаболическим тупиком и далее ни во

что не превращается, единственная возмож-ность утилизовать лактат – это окислить его

обратно в пируват.

Практически все клетки организма способ-ны к анаэробному гликолизу. Для эритроцитов

он является единственным источником энер-

гии. Клетки скелетной мускулатуры за счет бескислородного расщепления глюкозы спо-

собны выполнять мощную, быструю, интенсив-

ную работу, как, например, бег на короткие дистанции, напряжение в силовых видах спор-

та.

Анаэробный гликолиз локализуется в цито-золе и включает 2 этапа из 11 ферментатив-ных реакций.

Первый этап – подготовительный, здесь происходит

затрата энергии АТФ, активация глюкозы и образование

из нее триозофосфатов.

Первая реакция гликолиза, строго говоря, к гликоли-

зу не относится. Это гексокиназная реакция о которой

ранее уже говорилось ("Метаболизм гликогена"). Ее роль сводится к превращению глюкозы в реакционно способ-

ное соединение за счет фосфорилирования 6-го, не

включенного в кольцо, атома углерода.

Для печени характерен изофермент гексокиназы –

глюкокиназа. Низкое сродство этого фермента к глюко-

зе обеспечивает ее захват печенью только после приема пищи, когда создается высокая концентрация глюкозы в

крови. При обычных концентрациях глюкозы в крови пе-

чень ее не потребляет и та достается другим тканям. Вторая реакция реакция изомеризации необхо-

дима для выведения еще одного атома углерода из

кольца для его последующего фосфорилирования. В ней образуется фруктозо-6-фосфат.

Т ретья реакция фосфорилирование фруктозо-6-

фосфата с образованием почти симметричной молекулы фруктозо-1,6-дифосфата.

В четвертой реакции фруктозо1,6-дифосфат разре-

зается пополам с образование двух фосфорилирован-ных триоз-изомеров, альдозы глицеральдегида (ГАФ) и

кетозы диоксиацетона (ДАФ).

Пятая реакция подготовительного этапа переход глицеральдегидфосфата и диоксиацетонфосфата друг в

друга. Равновесие реакции сдвинуто в пользу диокси-

ацетонфосфата, его доля составляет 97%, доля глице-ральдегидфосфата – 3%. Эта реакция, при всей ее про-

стоте, является вершителем судьбы глюкозы:

  • при нехватке энергии в клетке и активации окис-

ления глюкозы диоксиацетонфосфат превраща-

ется в глицеральдегидфосфат, который далее окисляется на втором этапе гликолиза;

  • при достаточном количестве АТФ, наоборот, глицеральдегидфосфат изомеризуется в диоксиацетонфосфат, и последний

отправляется на синтез жиров (см "Синтез триацилглицеридов").

Второй этап гликолиза – это освобождение

энергии, содержащейся в глицеральдегидфосфате,

и запасание ее в форме АТФ.

Шестая реакция гликолиза окисление глице-

ральдегидфосфата и присоединение к нему фос-

форной кислоты приводит к образованию макроэр-гического соединения 1.3-дифосфоглицериновой

кислоты.

В седьмой реакции энергия фосфоэфирной связи, заключенная в 1,3-дифосфоглицерате тра-

тится на образование АТФ. Реакция получила до-

полнительное название –реакция субстратного фосфорилирования, что уточняет источник энергии

для получения макроэргической связи в АТФ (суб-

страт) в отличие от окислительного фосфорилиро-вания (электрохимический градиент ионов водоро-

да на мембране митохондрий).

Подобных реакций в клетке всего три – 1) ука-занная реакция, 2) пируваткиназная реакция, деся-тая реакция гликолиза (см ниже), 3) тиокиназная

реакция цикла трикарбоновых кислот.

Восьмая реакция синтезированный в преды-

дущей реакции 3-фосфоглицерат изомеризуется в

2-фосфоглицерат.

Девятая реакция отрыв молекулы воды от

2-фосфоглицериновой кислоты приводит к образо-

ванию еще одной макроэргической фосфоэфирной связи.

Еще одна реакция субстратного фосфорили-рования десятая реакция гликолиза заключа-

ется в переносе макроэргического фосфата с фос-

фоенолпирувата на АДФ.

Последняя реакция , одиннадцатая, образова-ние молочной кислоты из пирувата под действием

лактатдегидрогеназы. Важно то, что эта реакция

осуществляется только в анаэробных условиях. Эта реакция необходима клетке, так как НАДН, об-

разующийся в 6-й реакции, в отсутствие кислорода не может поступать и окисляться в митохондриях.

При наличии кислорода пировиноградная ки-

слота превращается в ацетил-S-КоА.

ГЛИКОЛИТИЧЕСКАЯ ОКСИРЕДУКЦИЯ

Процесс циклического восстановления и окис-

ления НАД в реакциях анаэробного гликолиза полу-

чил название гликолитическая оксиредукция.

В анаэробных условиях образуемый в шестой, ГАФ-дегидрогеназной реакции, НАДН используется

в последней реакции для восстановления пирувата до лактата. Образуемый таким образом НАД опять возвращается в шестую реакцию.

В аэробных условиях НАДН отдает свои атомы водорода на челночные систе-

мы (см ниже) для их передачи в дыхательную цепь митохондрий.

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ОКИСЛЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ

На подготовительном этапе

на активацию глюкозы затра-

чивается 2 молекулы АТФ, ка-ждая из которых оказывается

на триозе – глицеральдегид-

фосфате и диоксиацетонфос-фате. В следующий второй

этап входит только глицераль-

дегидфосфат, но его уже две молекулы, каждая из которых

окисляется до пирувата с об-

разованием 2-х молекул АТФ

  • реакциях субстратного фос-

форилирования. Таким обра-

зом, суммируя, получаем, что

на пути от глюкозы до пирувата

  • чистом виде образуется 2

молекулы АТФ.

Однако надо иметь в виду

и глицеральдегидфосфат-

дегидрогеназную реакцию, из которой выходит НАДН. Если

условия анаэробные, то он

используется в лактатдегидро-геназной реакции – окисляется

для образования лактата и в

получении АТФ не участвует.

Если же имеется кислород

– НАДН направляется в мито-хондрию, на процессы окисли-

тельного фосфорилирования, и

там его окисление приносит дивиденды в форме АТФ.

ЭФФЕКТ ПАСТЕРА

Эффект Пастера – это снижение потребления глюкозы и прекращение продукции молочной кислоты клеткой в присутствии кислорода.

Луи Пастер, занимавшийся вопросами виноделия, наблюдал подобный фено-мен при производстве вина. Забегая вперед, отметим, что спиртовое броже-ние весьма похоже на гликолиз, только вместо молочной кислоты из пирува-та образуется спирт.

Биохимический механизм эффекта Пастера заключается в конкуренции между

пируватдегидрогеназой, превращающей пируват в ацетил-S-КоА, и лактатдегид-

рогеназой, превращающей пируват в лактат. При отсутствии кислорода внутрими-тохондриальные процессы дыхания не идут, цикл трикарбоновых кислот тормозится

и накапливающийся ацетил-S-КоА ингибирует ПВК-дегидрогеназу. В этой ситуации

пировиноградной кислоте не остается ничего иного как превращаться в молочную. При наличии кислорода ингибирование ПВК-дегидрогеназы прекращается и она, об-

ладая большим сродством к пирувату, выигрывает конкуренцию.

Важно то, что пировиноградная кислота является для клетки токсичным

веществом, и клетке необходимо избавиться от нее каким угодно образом. Так как через мембраны она не проходит, то обезвреживание достигается

превращением пирувата 1) в лактат; 2) в ацетил-S-КоА; 3) в аланин (см "Ала-нинаминотрансфераза"), 4) в оксалоацетат.

Иллюстрацией к сказанному служит от-личие изоферментов лактатдегидроге-наз (ЛДГ) друг от друга. Сердечный

изофермент ЛДГ-1 обладает высоким сродством к молочной кислоте и "стре-

мится" поднять концентрацию пирува-та с целью его включения в ЦТК и полу-чения энергии для деятельности мио-

карда. Большое количество митохонд-

рий и поступление сюда лактата из других органов обеспечивает работу сердца при аэробных условиях. При не-хватке кислорода свойства ЛДГ-1 не из-

менятся, он по-прежнему будет сдвигать реакцию в сторону продукции пиро-

виноградной кислоты. Изофермент скелетной мышцы ЛДГ -5 обладает высо-ким сродством к пирувату, при отсутствии кислорода в клетке быстро и эффективно превращает его в лактат, легко проникающий сквозь мембраны. Таким образом, в анаэробных условиях сильнее будет страдать сердечная мышца, что, собственно говоря, и наблюдается в медицинской практике.

ЧЕЛНОЧНЫЕ СИС-ТЕМЫ

Челночные системы –

механизм доставки обра-

зованных в гликолизе ио-

нов Н+ (в составе НАДН)

из цитозоля в митохонд-рию.

Так как сама молекула

НАДН через мембрану не проходит, природа поза-

ботилась о том, чтобы

создать системы, прини-

мающие этот водород в цитоплазме и отдающие его в матриксе митохонд-рий.

Определены две основные челночные системы – глицеролфосфатная и малат-

аспартатная.

Глицеролфосфатный челнок активен в печени и в быстрых мышечных волок-нах. Его ключевыми ферментами являются изоферменты глицерол-3-фосфат-

дегидрогеназы, цитоплазматический и митохондриальный. Они отличаются своими

коферментами: у цитоплазматической формы – НАД, у митохондриальной – ФАД. Метаболиты гликолиза – диоксиацетонфосфат и НАДН образуют глицерол-3-

фосфат, поступающий в матрикс митохондрий, где он окисляется с образованием

ФАДН 2. Далее ФАДН2 направляется в дыхательную цепь и используется для полу-чения энергии.

Малат-аспартатный челнок более сложен: постоянно идущие в цитоплазме ре-

акции трансаминирования аспартата поставляют оксалоацетат, который под дейст-вием цитозольного пула малатдегидрогеназы восстанавливается до яблочной ки-

слоты. Последняя антипортом с α-кетоглутаратом проникает в митохондрии и, явля-

ясь метаболитом ЦТК, окисляется в оксалоацетат с образованием НАДН. Так как

мембрана митохондрий непроницаема для оксалоацетата, то он аминируется до ас-

парагиновой кислоты, которая в обмен на глутамат выходит в цитозоль.

ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ

Глюконеогенез – это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов: лактата, пирувата. глицерола, метаболитов цикла Кребса, аминокислот. Все аминокислоты,

кроме кетогенных лейцина и лизина, способны участвовать в синтезе глюкозы. Неко-

торые из них – глюкогенные – полностью включаются в молекулу глюкозы, некото-рые – смешанные – частично.

  • организме всегда существует потребность в глюкозе:

    • для эритроцитов глюкоза является единственным источником энергии,

    • нервная ткань потребляет 120 г глюкозы в сутки, притом эта величина не за-висит от интенсивности ее работы. Только в экстремальных ситуациях (дли-

тельное голодание) она способна получать энергию из неуглеводных источ-

ников,

    • глюкоза играет весомую роль для поддержания необходимых концентраций

метаболитов цикла трикарбоновых кислот (в первую очередь оксалоацета-

та).

Таким образом, при определенных ситуациях – при низком содержании углево-

дов в пище, голодании, длительной физической работе – организм должен иметь

возможность получить глюкозу. Это достигается процессом глюконеогенеза. Кроме получения глюкозы, глюконеогенез обеспечивает и уборку "шлаков" – лак-

тата, образованного при мышечной работе и в эритроцитах, и глицерола, являюще-

гося продуктом липолиза в жировой ткани.

Глюконеогенез лишь отчасти повторяет реакции окисления глюкозы. Как указы-

валось ранее, в гликолизе существуют три необратимые стадии: пируваткиназная

(десятая), фосфофруктокиназная (третья) и гексокиназная (первая). На этих стадиях существуют энергетические барьеры, которые обходятся с помощью специальных реакций.

Обход десятой реакции гликолиза

На этом этапе глюконеогенеза работают два основных фермента – в митохонд-

риях пируваткарбоксилаза и в цитозоле фосфоенолпируват-карбоксикиназа.

Пируваткарбоксилаза превращает пировиноградную кислоту в оксалоацетат. Необ-

ходимо отметить, что эта реакция идет в клетке постоянно, являясь анаплеротиче-

ской (пополняюшей) реакцией ЦТК. Далее оксалоацетат должен попасть в цитозоль

и превратиться в фосфоенолпируват. Однако дело осложняется непроницаемостью мембраны для оксалоацетата. Зато через мембрану может пройти малат, предшест-венник оксалоацетата по ЦТК. Так как в условиях недостаточности глюкозы в клетке активируется липолиз и окисление жирных кислот, то повышается количество НАДН в митохондриях. Этот избыток позволяет повернуть малатдегидрогеназную реакцию ЦТК вспять. Малат накапливается, выходит в цитозоль и здесь превращается в ок-салоацетат.

В цитоплазме фосфоенолпируват-карбоксикиназа

осуществляет превращение оксалоацетата в фосфоенол-

пируват, для реакции требуется энергия ГТФ. От молеку-лы отщепляется тот же углерод, что и присоединяется.

Обход третьей реакции гликолиза

Второе препятствие на пути синтеза глюкозы – фос-

фофруктокиназная реакция – преодолевается с помощью

фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы. Этот фермент есть в почках, печени, поперечно-полосатых мышцах. Таким

образом, эти ткани способны синтезировать фруктозо-6-

фосфат и глюкозо-6-фосфат.

Обход первой реакции гликолиза

Последняя реакция катализируется глюкозо-6-

фосфатазой . Она имеется только в печени и почках, сле-довательно, только эти ткани могут продуцировать сво-

бодную глюкозу.

ГЛЮКОЗО- ЛАКТАТНЫЙ И ГЛЮКОЗО- АЛАНИНОВЫЙ ЦИКЛЫ

Глюкозо-лактатный цикл (цикл Кори) – это связь глюконеогенеза в печени и об-

разования лактата эритроцитах или мыш-цах из глюкозы. В эритроцитах молочная

кислота образуется

непрерывно, так как для них анаэробный

гликолиз является

единственным спосо-бом образования энер-

гии. В скелетных мыш-цах накопление лакта-та является следстви-ем гликолиза при очень интенсивной, максимальной мощно-

сти, работе, и чем более такая работа интенсивна, тем менее продолжительна По-

сле нагрузки (во время восстановления) лактат удаляется из мышцы довольно бы-

стро – всего за 0,5-1,5 часа.

Дополнение

Следует отметить, что если продолжи-

тельность нагрузки мала (до 10 секунд),

то количество АТФ пополняется пре-имущественно в

креатинфосфоки-назной реакции. В

таком режиме к при-меру работают мышцы у ттанги-

стов, прыгунов как в длину, так и в высо-

ту, метателей мо-лота, копья и т.п..

Если нагрузка не бо-лее 90 секунд – АТФ синтезируется в основном в реакциях анаэробного глико-

лиза. В спорте это бегуны-спринтеры на 100-500 м, спортсмены силовых ви-дов (борцы, тяжелоатлеты, бодибилдеры). Если напряжение мышцы длится

более двух минут – развивается аэробное окисление глюкозы в реакциях ЦТК

и дыхательной цепи.

Но, хотя мы и говорим об аэробном окислении глюкозы, необходимо знать и помнить, что лактат образуется в мышце всегда: и при анаэробной, и при аэробной работе, однако в разных количествах.

Образовавшийся лактат может утилизоваться только одним способом – превра-

титься в пировиноградную кислоту. Но, как уже указывалось, пируват токсичен для

клеток и должен быть как можно быстрее утилизован. Сама мышца ни при работе, ни во время отдыха не занимается превращением лактата в пируват из-за наличия

специфического изофермента ЛДГ-5.

Если молочная кислота поступила в миокардиоциты, она быстро превраща-ется в пируват, далее в ацетил-S-КоА и вовлекается в полное окисление до

СОB2B и НB2BО.

Большая часть лактата захватывается гепатоцитами, окисляется в пировино-

градную кислоту и вступает на путь глюконеогенеза.

Целью глюкозо-аланинового цикла также является уборка пирувата, но, кроме

этого решается еще одна немаловажная задача – уборка лишнего азота из мышцы.

При мышечной работе и в покое в миоците распадаются белки и образуемые амино-кислоты рансаминируются с α-кетоглутаратом. Полученный глутамат взаимодейст-

вует с пируватом. Образующийся аланин является транспортной формой и пирувата

и азота из мышцы в печень. В гепатоците идет обратная реакция трансаминирова-ния, аминогруппа передается на синтез мочевины, пируват используется для синте-за глюкозы

Глюкоза, образованная в печени из лактата или аланина, возвращается обратно в мышцы, восстанавливая во время отдыха запасы гликогена.

Кроме мышечной работы, глюкозо-аланиновый цикл активируется во время го-

лодания, когда мышечные белки распадаются и многие аминокислоты используются

  • качестве источника энергии, а их азот необходимо доставить в печень.

    • ЕГУЛЯЦИЯ ГЛИКОЛИЗА И ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА

МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА

СПИРТОВОЕ БРОЖЕНИЕ

Образование этилового спирта из глюкозы происходит в дрожжах и некоторых видах плесневых грибков. Суммарное

уравнение реакции:

C6H5О10 → 2 CО2 + 2 С2Н5ОН

До стадии образования пирувата реакции спиртового броже-

ния совпадают с реакциями гликолиза, отличия заключаются

только в дальнейшем превращении пировиноградной кислоты. Цель этих превращений – удалить пируват из клетки и окислить

НАДН, который образовался в 6-й реакции.

ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ ЭТАНОЛА

Метаболизм поступающего этанола в организме происходит

в печени двумя путями. Первый путь заключается в окислении

спирта до уксусной кислоты, которая в виде ацетил-S-КоА посту-

пает в ЦТК. Через этот путь проходит от 70% до 90% всего эта-нола. Оставшаяся часть окисляется в микросомах алкогольокси-дазой. При регулярном поступлении этанола доля микросомаль-ного окисления возрастает, количество молекул алкогольоксида-зы увеличивается.

Так как при обезвреживании этанола образуется большое количество НАДН, в клетках печени активируется реакция превращения пирувата в лактат. Это приводит к гипогликемии, так как пировиноградная кислота является субстратом глюконео-генеза. Свободное проникновение молочной кислоты в кровь обуславливает лакта-

цидемию.

Если запасы гликогена в печени изначально невелики (голодание, недоедание, астеническое телосложение) или израсходованы (после физической работы), то при приеме алкоголя натощак гипогликемия наступает быстрее и может

быть причиной потери сознания. К этому стоит добавить сильный диурети-

ческий эффект этанола, ведущий к быстрому обезвоживанию организма и снижению кровоснабжения головного мозга со всеми вытекающими последст-виями.

Этанол является энергетически ценным соединением: при метаболизме 125 г этанола количество образующегося НАДН такое же, как при окислении 500 г глюко-

зы. При полноценном питании и частом потреблении этилового спирта, например, в виде пива, "этанольный" ацетил-S-КоА не столько сгорает в ЦТК, сколько использу-

ется для синтеза холестерина и нейтральных жиров, то есть происходит переход

энергии этанола в запасную форму, что приводит к пивному ожирению и повышает риск атеросклероза.

ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ПУНТЬ

Пентозофосфатный путь окисления глюкозы не связан с образованием энергии.

Значение ПФП:

  1. Образование НАДФН

  • для синтеза жирных кислот,

  • холестерина и других стероидов,

  • для синтеза глутаминовой кислоты из α-кетоглутаровой кислоты (реак-

ция восстановительного аминирования).

  • для систем защиты клетки от свободно-радикального окисления (анти-оксидантная защита).

2. Образование рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых ки-

слот.

Наиболее активно реакции ПФП идут в цитозоле клеток печени, жировой ткани, эритроцитах, коре надпочечников, молочной железе при лактации, менее интенсив-

но в скелетных мышцах.

Пентозофосфатный путь включает два этапа – окислительный и неокислитель-ный.

На первом, окислительном, этапе глюкозо-6-фосфат в трех реакциях превра-

щается в рибулозо-5-фосфат, реакции сопровождаются восстановлением двух мо-лекул НАДФ до НАДФН.

Второй этап – этап структурных перестроек, благодаря которым пентозы воз-

вращаются в фонд гексоз. В этих реакциях рибулозо-5-фосфат может изомеризо-ваться до рибозо-5-фосфата и ксилулозо-5-фосфата. Далее под влиянием фермен-

тов транскетолазы и трансальдолазы происходят структурные перестройки с обра-

зованием иных моносахаридов. При реализации всех реакций второго этапа пентозы превращаются во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегидфосфат. Из глицеральдегид-

3-фосфата при необходиости могут образоваться гексозы.

Связь пентозофосфатного пути и гликолиза

Судьба полученных фруктозо-6-фосфата и глицеральдегидфосфата различна

в зависимости от ситуации и потребностей клетки. Поэтому метаболизм глюкозо-6-фосфата может идти по 4 различным механизмам.

Механизм 1. Потребность в НАДФН и рибозо-5-фосфате сбалансирована

(например, при синтезе дезоксирибонуклеотидов). При таких условиях реак-

ции идут обычным порядком – образуется две молекулы NADPH и одна моле-

кула рибозо-5-фосфата из одной молекулы глюкозо-6-фосфата по окисли-тельной ветви пентозофосфатного пути.

Механизм 2. Потребность в рибозо-5-фосфате значительно превышает потребность в НАДФН (например, синтез РНК) Большая часть глюкозо-6-фосфата превращается во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат

по гликолитическому пути. Затем две молекулы фруктозо-6-фосфата и одна молекула глицеральдегид-3-фосфата под действием трансальдолазы и

транскетолазы рекомбинируют в три молекулы рибозо-5-фосфата путем обращения реакции 2 этапа пентозофосфатного пути.

Механизм 3. Потребность в НАДФН значительно превышает потреб-

ность в рибозо-5-фосфате (например, биосинтез холестерола, жирных ки-слот). В этой ситуации по окислительным реакциям пентозофосфатного

пути образуются НАДФН и рибулозо-5-фосфат. Далее, под действием транс-кетолазы и трансальдолазы, рибулозо-5-фосфат превращается в пентозо-5-фосфаты, во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат. В заключение

происходит ресинтез глюкозо-6-фосфата из фруктозо-6-фосфата и глице-ральдегидфосфата по пути глюконеогенеза. Подключение новых молекул

глюкозо-6-фосфата позволяет поддерживать стехиометрию процесса.

Механизм 4. Потребность в НАДФН значительно превышает потреб-ность в рибозо-5-фосфате и необходима энергия (например. антиокси-

дантная защита в эритроците). Глюкозо-6- фосфат превращается в рибозо-5-фосфат и далее во фруктозо-6- фосфат и глицеральдегид-3-фосфат, ко-торые ( в отличие от механизма 3) вступают на гликолитический путь обме-на, а не подвергаются обратному превращению в глюкозо-6-фосфат. Образо-ванный пируват вступает в ЦТК. В результате происходит одновременное генерирование НАДФН и АТФ.

Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Генетическая недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы отмечается примерно с частотой 1:60, то есть на Земле имеется около 100 млн человек с этим заболеванием, которое, к счастью, не всегда проявляется. Следствием ферментного дефекта является снижение синтеза НАДФН в клетке. Особенно существенно это влияет на эритроциты , в которых окислительный этап пентозофосфатного цикла является единственным источником НАДФН.

Из разнообразных функций НАДФН для эритроцитов имеет значение одна – уча-

стие в работе антиоксидантной системы, а именно кооперация с глутатион-

пероксидазой, ферментом, восстанавли-

вающим пероксид водорода до воды. Пе-роксид водорода в клетке образуется из

свободных кислородных радикалов (актив-

ных форм кислорода), последние являются обычным продуктом деятельности ряда

ферментов, например, цитохромоксидазы.

При употреблении некоторых лекарст-венных препаратов (сульфаниламиды, (стрептоцид, сульфацил-Na), норсульфа-зол, парацетамол, аспирин, примахин, ме-тиленовый синий, нафталин) в клетках ак-

тивируются процессы свободно-радикального окисления. Обычная клетка, и эритро-

цит в том числе, довольно легко справляются с дополнительной нагрузкой. При не-

достаточности описываемого фермента перекись водорода накапливается в эритро-ците, усиливается повреждение его мембран и гемолиз.

ГОМЕОСТАЗ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

Концентрация глюкозы в крови изменяется под влиянием многих гормонов. Ос-

новными гормонами являются глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, сомато-

тропный гормон с одной стороны, и инсулин с другой. Инсулин является единст-

венным гормоном организма, действие которого нацелено на снижение уровня глю-козы крови. Все остальные гормоны увеличивают его.

Уменьшение инсулином концентрации глюкозы в крови достигается следующи-

ми путями:

  • стимуляция белков-транспортеров на цитоплазматической мембране,

  • повышение синтеза глюкокиназы – фермента, получившего название "ло-

вушка для глюкозы",

  • активация гликоген-синтазы -и стимуляция ее синтеза, что позволяет пре-

вратить излишки глюкозы в гликоген,

  • индукция синтеза глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и 6-фосфоглюконат-дегидрогеназы,

  • стимуляция синтеза ферментов гликолиза – фосфофруктокиназы, пируват-киназы, что позволяет вовлечь глюкозу в окислительные процессы.

  • вовлечение глюкозы в синтез триацилглицеринов (см Синтез триацилглице-ролов ).

Многие ткани нечувствительны к действию инсулина, их называют инсулинне-

зависимыми. К ним относятся нервная ткань, стекловидное тело, хрусталик, сетчат-ка, клубочковые клетки почек, эндотелиоциты, семенники и эритроциты.

Глюкагон, адреналин и глюкокортикоиды повышают содержание глюкозы кро-

ви, активируя мобилизациию гликогена (гликогенфосфорилазу), стимулируя синтез ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазу, фосфоенолпируват-

карбоксикиназу, фруктозо-1,6-дифосфатазу и глюкозо-6-фосфатазу). Глюкокорти-

коиды, кроме этого, препятствуют проникновению глюкозы в клетку.

ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Гипергликемическим является состоянием, при котором концентрация глюкозы в крови более 6 ммоль/л.

По происхождению выделяют две группы таких состояний: